«Три составляющие счастья» ~ Зигмунд прописал

«Мое видение психологического благополучия человека простое. Наше душевное равновесие держится на трех основных опорах: здоровье, любовь и финансовая стабильность. Потеряв одну из них, человек с трудом балансирует на оставшихся двух, а потеря еще одной может стать для него критичной, — заявляет опытный психолог и психоаналитик Инна Ройзман, — моя работа состоит в том, чтобы помочь человеку найти потерянные точки опоры и вновь обрести равновесие».

Инна Вадимовна Ройзман — психолог, психоаналитик. Действительный член Профессиональной Психотерапевтической Лиги. Практическую деятельность ведет с 1994 года.
Образование:
Московский Государственный Университет. Специальность «Психологическое консультирование и психодиагностика»;
Московский Институт Аналитической Психологии и Психоанализа. Специальность «Психолог-психоаналитик»;
Аспирантура Московского Государственного Гуманитарного Университета.

— Европейская Ассоциация Психотерапии «Психотерапевтическая сексология».

В жизни каждого человека в тот или иной период возникают кризисы. Кризис 3-х летнего возраста. Кризис подросткового периода. Кризис середины жизни. Семейный кризис. Финансовый кризис. Кризис доверия. У каждого он свой. Как выйти достойно из ситуации? В чем найти опору в изменившемся мире? Как научиться жить по новому? Как быть дальше? Как не потерять себя? Ваш мир перестал быть прежним. Реальность изменилась и она требует ваших изменений. Зачастую они очень болезненны.

Нужна эмоциональная и интеллектуальная поддержка. Необходимо сделать правильный выбор. И помочь в этом может только профессионал. «Жить в прошлом нельзя. Нужно жить в настоящем, закладывая сегодняшним днем свое будущее», — считает Инна Ройзман. Секреты профессионального психолога в эксклюзивном интервью.

— Инна Вадимовна, как лучше решать внутренние проблемы — с друзьями на кухне или в кабинете психолога? И почему в России, как мне кажется, люди не доверяют психологам?
— Здесь сразу несколько причин. Если ты пришел к психологу, ты должен работать. А кто хочет работать? Человек ленив. Ему подавай конфетку — дайте мне что-то, чтобы я быстренько стал здоровый. Ведь большинство запросов какие? — «я пришла к вам, измените мне моего мужа, сделайте что-нибудь, что бы мой сын меня слушался» и так далее. То есть люди предпочитают решать свои проблемы через других, а над собой они просто не готовы работать. А вторая причина недоверия к психологам в том, что у нас психолога очень часто путают с психиатром. Никто не хочет признавать себя больным, но психиатр — это совсем другая история.

— Чем отличается психолог от психоаналитика, психотерапевта и психиатра?
— Психолог — это тот, кто консультирует по проблемам, кто лечит вашу душу. Психотерапевт — это уже психолог с медицинским образованием, не обязательно с психиатрическим образованием. А психиатр — это тот, кто уже лечит патологию с помощью медикаментов. Психиатр — тот, кто работает с патологией.

— Вы долго работали за границей, и там очень многие ходят к психологам решать свои проблемы. А у нас, по-моему, больше друзьям изливают душу…
— Конечно, ведь нужно понимать, что у друзей достаточно своих проблем, что бы ещё выслушивать чужие. Потом, я думаю, это исторически заложено — у нас в 30-х годах с приходом Сталина начали очень планомерно уничтожать психологию. У нас были известные учёные, которые до сих пор цитируются за рубежом как лучшие…
Длинная история, но психология начала называться педологией, то есть это было ближе уже к педагогике. Основная мысль психологии в нашей стране до 70-х годов была — человека нужно воспитывать и обучать. Признавалось, что у него есть особенности личности, но все действовали по схеме «через труд», у нас было выражение «бытие определяет сознание». Твоя деятельность определяет, как ты будешь действовать. Не было внимания к индивидуальности, и психологи не существовали. Были только медицинские психологи или психиатры — если ты шёл к ним, значит, ты был болен.

— А как понять: тебе нужно к психологу или уже к психиатру?
— Обычно к психиатру приводят, или человек сам чувствует серьёзные симптомы — провалы памяти, например.

— В жизни вы своим близким помогаете, решаете их проблемы?
— Недавно у сына была трагедия — он поссорился с девушкой, с которой они год были вместе, конечно, я помогала как психолог, но всё равно, когда ты замешан эмоционально, ты уже не психолог, ты, прежде всего, мама в этот момент. Поэтому в нашей профессии считается этичным не лечить близких.

— А можно начинать испытывать чувства к пациенту? Влюбляться?
— Ну, мы же живые люди, но настоящие профессионалы отличают работу от личного.

— Как разобраться в том, кто тебе может помочь в определённой ситуации: друзья или специалист?

— Друзья и родные — это хорошо, первым делом ты идёшь к близким, и они тебя поддерживают. Если ты здоровый человек, то ты с проблемой можешь справиться и сам — читая книжки умные, смотря фильмы, разговаривая с друзьями. Но наступает момент, когда ты наткнулся на стену, ты не идёшь дальше, а тебе нужны изменения, ты больше не можешь в этой ситуации находиться. Вот когда болит зуб, например, что ты делаешь? — кладёшь чеснок, чистишь пастой, а потом понимаешь, что те способы, которые посоветовали твои друзья, они не работают. И ты идёшь к доктору. И начинаешь решать проблему профессионально.

— Как понять, что психолог профессиональный, и ваше с ним общение построено верно?
— Первый критерий — тебе становится легче. В работе психолога основное — доверие. Ты приходишь к этому человеку и рассказываешь ему вещи, которые не говорил никому. Слушайте внимательно себя — хочешь ты довериться, рассказать этому психологу что-то сокровенное или нет. Психолог хороший не даёт советов, он помогает тебе самому увидеть новый путь, увидеть новые перспективы. Если, выходя от психолога, ты чувствуешь облегчение в теле, кто-то может плакать, кто-то думает усиленно — в любом случае это значит, что мысль пошла. Вы уже не бегаете по кругу — почему я, почему это случилось со мной, а уже думаете, как быть дальше? Перед вами начинает брезжить свет в конце тоннеля.

Это критерий хорошей работы, вы понимаете, что рассвет не за горами. И если сейчас вам тяжело, то это как высокая температура — вы перебаливаете, скоро она спадёт, и вам станет легче.

— Есть люди, которые после долгой работы с психологами вдруг понимают, что сами не могут принять уже элементарного решения. Или психологи могут специально «подсаживать» на себя пациентов?
— В нашей стране много непрофессионалов и шарлатанов. Я своим пациентам объясняю так — психолог для вас как костыль. Помочь может только в период, когда болит нога. Вы не можете ходить — вам дают костыль, и вы потихоньку начинаете передвигаться и идти к своей цели. Если вы уже можете ходить самостоятельно, но при этом будете продолжать оставаться с костылём, то через какое-то время нога атрофируется. Психолог как костыль — в определённое время должен отойти. Задача психолога — научить человека двигаться самостоятельно.

Простой совет

— И в заключение, какой простой совет вы можете дать нашим пользователям для сохранения психического равновесия?
— Важно понять и принять следующую аксиому: «вы не в силах изменить свое прошлое, но вы можете создать свое будущее».

 Если Вам понадобится источник, он здесь

Понравилось? Поддержите нас прямо сейчас  

Инна Ройзман «Про манипуляции». Психологические встречи, 18+ / События на TimePad.ru

Регистрация на событие закрыта

Извините, регистрация закрыта. Возможно, на событие уже зарегистрировалось слишком много человек, либо истек срок регистрации. Подробности Вы можете узнать у организаторов события.

Другие события организатора>

ООО Венский фестиваль

1484 дня назад

18 мая 2017 c 19:00 до 20:30

Екатеринбург

Дом архитектора, ул. Мамина-Сибиряка, 141

Для того, чтобы не попасть на удочку манипулятора, манипуляции надо уметь распознавать. 18 мая психолог, кандидат психологических наук, Инна Ройзман (Inna Rojzman) проведет лекцию-консультацию в Екатеринбурге, раскроет манипулятивные техники и научит им противостоять.

Расскажите друзьям о событии

Делать это будем с помощью кино, разбирая интересные эпизоды и жизненные ситуации. Анализировать и смотреть будем вместе, для чистоты эксперимента, фильм будет объявлен перед показом, чтобы не было соблазна просмотреть его заранее.

Вместе мы узнаем как можно управлять людьми, воздействуя на их психокомплексы.

Инна Ройзман — практикующий психолог, кандидат психологических наук, член российской профессиональной психотерапевтической лиги, член британского общества психологов.

Информация по телефону 20-63-263

Эту удивительную историю рассказал один старик, живший на окраине Риги

Эту удивительную историю рассказал один старик, живший на окраине Риги:
«Перед войной рядом с моим домом поселился очень плохой человек. Бесчестный и злой. Он занимался спекуляцией. У таких людей, нет ни сердца, ни чести
И вот немцы заняли Ригу и согнали всех евреев в «гетто», чтобы часть убить, а часть просто уморить с голоду. Все «гетто» было оцеплено. Кто приближался на 50 шагов к часовым, того убивали на месте. Евреи, особенно дети, умирали сотнями каждый день. И тогда мой сосед решил «дать в руку» немецкому часовому, проехать в «гетто» с фурой картошки и там обменять ее на драгоценности, которые, по его мнению, остались на руках у запертых там евреев.
Я буду менять картошку только тем женщинам, у которых есть дети, сказал он мне перед отъездом, потому что они ради детей готовы на все, и я на этом заработаю втрое больше.
Я промолчал, но так сжал зубами свою трубку, что сломал и ее, и два своих зуба. Если бы он тотчас же не ушел, то я, может быть, убил бы его одним ударом
Ночью он нагрузил свою фуру мешками с картошкой и поехал в Ригу в «гетто». Женщины и дети окружили его. Одна женщина стояла с мертвым мальчиком на руках и протягивала на ладони разбитые золотые часы. «Сумасшедшая! вдруг закричал этот человек. Зачем тебе картошка, когда он у тебя уже мертвый! Отойди!»
Он сам рассказывал потом, что не знает как это с ним тогда случилось. Он стиснул зубы, начал рвать завязки у мешков и высыпать картошку на землю.
«Скорей! закричал он женщинам. Давайте детей. Я вывезу их. Но только пусть не шевелятся и молчат.» Матери, торопясь, начали прятать испуганных детей в мешки, а он крепко завязывал их. У женщин не было времени, чтобы даже поцеловать детей, а они ведь знали, что больше их не увидят. Он нагрузил полную фуру мешками с детьми, по сторонам оставил несколько мешков с картошкой и поехал. Женщины целовали грязные колеса его фуры, а он ехал, не оглядываясь. Он во весь голос понукал лошадей, боялся, что кто-нибудь из детей заплачет и выдаст всех. Но дети молчали.
Мимо часового он промчался, ругая последними словами этих нищих евреев и их проклятых детей. Прямо оттуда он поехал по глухим проселочным дорогам в леса за Тукумсом, где стояли наши партизаны, сдал им детей, и партизаны спрятали их в безопасное место. Вернувшись, сказал жене, что немцы отобрали у него картошку и продержали под арестом двое суток. Когда окончилась война, он развелся с женой и уехал из Риги
Теперь я думаю, что было бы плохо, если бы я не сдержался и убил бы его кулаком»
(с) Константин Паустовский «Начало неведомого века»

Via: Инна Ройзман

Евгений Ройзман – биография, личная жизнь, фото, новости, «Телеграм», «Личный прием», «Эхо Москвы», «Твиттер» 2021

Биография

Евгений Ройзман – видная фигура в современной России. В биографии этого человека нашлось место и тюремному заключению, и бизнесу, и политике. Ройзман известен и как основатель организации «Город без наркотиков» и мэр Екатеринбурга. Евгений Вадимович коллекционирует произведения искусства и является членом Союза писателей.

Детство и юность

Евгений Вадимович родился 14 сентября 1962 года в Свердловске (так в то время назывался нынешний Екатеринбург). Отец трудился на заводе энергетиком, затем до самой пенсии преподавал русский язык и литературу. Мать работала в детском саду. В школьные годы маленький Женя не блистал оценками и прилежностью. Из одной школы Ройзмана даже исключили за плохое поведение. Но зато парнишка с удовольствием посвящал время спорту: волейболу, плаванию и лыжам.

Зарабатывать самостоятельно Ройзман начал в 14 лет – молодой человек разгружал вагоны. Тогда же Евгений ушел из дома, поссорившись с родителями. Отсутствие надзора старших не замедлило сказаться на жизни юноши: еще до совершеннолетия Женя попал в поле зрения милиции, а в 1981 году в суде будущему политику зачитали первый приговор. Наказание оказалось условным, однако позднее его изменили на тюремное заключение. 2 года и 14 дней уралец провел за решеткой, освободившись в 1983-м.

Евгений Ройзман в молодости

Наказание Евгений отбывал за кражу, мошенничество и незаконное ношение холодного оружия. По слухам, Ройзман присваивал имущество девушек, входя в доверие к представительницам слабого пола. Однако в интервью блогеру Юрию Дудю Евгений Вадимович подчеркнул, что эти предположения беспочвенны.

После столь драматических событий Ройзман встал на путь исправления. Молодой человек устроился на завод, а после смен учился в вечерней школе для рабочих, восполняя пробелы в знаниях. Усердие Евгения помогло поступить в университет.

В молодости будущий политик выбрал специальность историка, заинтересовавшись древним миром и событиями, происходившими на истоке цивилизации. 1-й курс Ройзман преодолел без проблем, со 2-го же был отчислен. В 1989-м Евгений Вадимович вновь попал на истфак, правда, на этот раз заочного отделения. Спустя еще одно отчисление, несколько академических отпусков и 18 лет после первого поступления, в 2013 году Ройзман получил заветный диплом архивиста.

Бизнес и меценатство

В 1992-м Евгений Вадимович стал соучредителем фирмы под названием «Ювелирный дом». Компания занималась производством дорогих часов и украшений. Любовь Ройзмана к прекрасному не ограничилась декоративно-прикладным искусством: в 1999-м предприниматель открыл собственный музей, где собрал неплохую коллекцию образцов старообрядческой иконописи.

Позднее при музее открылась мастерская по восстановлению икон и других произведений живописи. А вскоре здесь заработала и студия обучения реставрации для детей, которая работала бесплатно. Кроме того, Ройзман является меценатом. Политик и бизнесмен помогал екатеринбургским детским домам.

Posted by Igor Vayzner on Thursday, March 7, 2019

Евгений Ройзман и его жена Юлия Крутеева

Между тем добросовестность Евгения Вадимовича и законность доходов предпринимателя вызывали вопросы. К примеру, бывший соратник Андрей Кабанов публично требовал разъяснить источник доходов. Что заставило Кабанова отвернуться от напарника – зависть перед успехом Ройзмана или обостренное чувство справедливости – неизвестно.

Ругали бизнесмена и за радикальные высказывания, в которых многие отмечали нацизм и гомофобию. Критике подвергались и жесткие безмедикаментозные способы лечения наркотической зависимости.

Общественная деятельность

Главным делом Евгения Вадимовича, пожалуй, по праву считается «Город без наркотиков», основанный в 1999-м. В рамках организации открылось несколько центров реабилитации для детей и взрослых, попавших в зависимость от веществ. Кроме того, сотрудники ГБН помогали правоохранительным органам бороться с наркоторговлей, собирая информацию о точках сбыта. Проект оказался успешным, и в 2011-м Ройзман возглавил новый фонд «Страна без наркотиков».

Евгений Ройзман с детьми

Организация продолжила следить за преступными дилерами, но уже на территории всего государства. Руководство СБН организовало горячую линию. Позвонив, любой гражданин мог сообщить информацию, которой побоялся бы делиться даже с полицейскими.

К числу видов общественной деятельности, которой занимался Евгений Вадимович, можно отнести организацию городских пробежек. Увлечение, которое поглощает Ройзмана до сих пор, помогло сохранить подтянутую фигуру (рост – 194 см при весе 90 кг) в солидном возрасте.

Политика

На политическом поле фигура Ройзмана появилась в 2001 году. Тогда Евгений Вадимович занял пост советника губернатора родной области. Пару лет спустя бизнесмен попробовал силы в выборах на пост депутата Госдумы как самовыдвиженец. Кандидатуру Ройзмана поддержало достаточное количество человек. Будучи депутатом, много усилий прикладывал на кампании по борьбе с наркоторговлей. Кроме того, числился членом комиссии по проблемам Северного Кавказа.

В 2004 году Ройзман стал частью так называемой демократической «Группы пяти», куда, кроме Евгения Вадимовича, вошли Михаил Задорнов, Галина Хованская, Владимир Рыжков и Виктор Похмелкин. Особых успехов в продвижении собственных идей депутатское сообщество, которое так и не было зарегистрировано, не добилось.

2007-й в биографии Ройзмана отмечен присоединением к составу «Справедливой России». От этой партии Евгений Вадимович баллотировался в Государственную думу, но позднее был исключен из предвыборного списка. В сентябре предприниматель покинул ряды современных эсеров, создав организацию под названием «Сила в правде». Тогда же опубликовал одноименную книгу, в которой честно поведал о буднях депутата.

Россия. Москва. 10 июня. Лидер партии «Гражданская платформа» Михаил Прохоров и глава фонда «Город без наркотиков»…

Posted by Фото ИТАР-ТАСС on Monday, June 10, 2013

Евгений Ройзман и Михаил Прохоров

В 2012-м Ройзман вошел в состав членов «Гражданской платформы», от которой и выдвинул кандидатуру на выборы в екатеринбургскую думу, а затем и на пост мэра города. И даже несмотря на ожесточенную информационную кампанию, направленную против кандидата, Евгений Вадимович возглавил столицу Урала в 2013 году.

Первым делом, заняв новый кабинет, Евгений Вадимович заменил традиционное фото Владимира Путина на портрет поэта Иосифа Бродского. Годы руководства Ройзмана можно охарактеризовать как время нововведений и инициатив. Например, политик предлагал повысить долю налоговых выплат, возвращаемых в бюджет города.

Примечательно, что в 2014 году Евгений Вадимович оказался единственным мэром, который открыто поддержал митинги на Болотной площади и даже участвовал в акции в поддержку тех, кого взяли под стражу по так называемому «болотному делу». Помимо прочего, Ройзман не раз высказывался против цензуры в средствах массовой информации и выступал за мирное решение ситуации в Украине.

Когда законодательное собрание области решило отменить прямые выборы и заменить их выборами среди кандидатов, которые уже утверждены специально созданной комиссией, Ройзман осознал, что дальше оставаться мэром Екатеринбурга не получится. В мае 2018 года Евгений Вадимович подал прошение об отставке по собственному желанию.

Личная жизнь

Ройзман дважды связывал себя официальными узами брака. Первая супруга подарила бизнесмену дочь Лину. Второй женой политика стала Юлия Крутеева. В браке у Евгения Вадимовича родились дочери Евгения и Нина.

В 2011 году у Ройзмана случился роман с журналисткой Аксаной Пановой, которая родила женатому красавцу еще двоих детей – сына Евгения и дочку Александру. Однако появление двойни не сохранило отношения, и спустя время политик вернулся к семье и Крутеевой.

Евгений Ройзман: “Была задача — заткнуть Пановой рот как журналистке». Экс-директор интернет-газеты Ура.ру Аксана…

Posted by Московский Комсомолец on Thursday, January 9, 2014

Евгений Ройзман и Аксана Панова

Об изменах Евгения Вадимовича жену спрашивали журналисты. Акулы пера обсуждали информацию, что, когда во время интервью Дудю Ройзман откровенно обсуждал любовный треугольник с Пановой и губернатором Евгением Куйвашевым, Юлия молча вышла из комнаты.

Крутеева отвечала прессе, что похождения любимого за измены не считает. «Если хотите темпераментного, страстного, сильного мужчину, это означает, что этот мужчина с высоким тестостероном. И если этого тестостерона хватит на вас, поверьте, хватит и на других», – делилась супруга Ройзмана.

Помимо личной жизни, пользователи Сети задаются вопросом национальности Евгения Вадимовича, однако официальной информации Ройзман по этому поводу не давал. На те темы, которые интересны, предприниматель общается с подписчиками через официальные аккаунты в «Инстаграме», «Твиттере» и «Телеграме».

Евгений Ройзман сейчас

Сейчас Евгений Вадимович продолжает заниматься общественными и политическими делами. Харизма притягивает публику, поэтому бизнесмена часто приглашают высказаться на различных площадках. Кроме того, на ютьюб-канале радиостанции «Эхо Москвы» Ройзман вместе с Ириной Воробьевой ведет шоу «Личный прием».

Евгений Ройзман и Алексей Навальный

Несмотря на то, что ранее предприниматель вступал в спор с Алексеем Навальным, после отравления и заключения под стражу он начал поддерживать оппозиционера и его супругу Юлию.

В 2021 году Евгений Вадимович задумал баллотироваться в Госдуму. 13 марта участвовал в форуме независимых депутатов, в ходе которого был ненадолго задержан. Представители правоохранительных органов прервали мероприятие из-за отсутствия гигиенических масок у ряда участников. Кроме того, в ГУ МВД заявили, что в зале присутствовали «члены организации, чья деятельность признана нежелательной на территории России».

Библиография

• 2004 — «Город без наркотиков»
• 2007 — «Сила в правде»
• 2011 — «Жили-были: стихи»
• 2011 — «Невыдуманные рассказы»
• 2014 — «Невьянская икона начала — середины XVIII века»
• 2018 — «Икона и человек»

Награды и достижения

• 2005 — Орден святого благоверного великого князя Димитрия Донского III степени (Русская православная церковь)
• 2006 — Памятный знак «За заслуги» (Федеральная служба Российской Федерации по контролю за оборотом наркотиков, 2006 год)
• 2010 — Серебряная медаль Российской академии художеств
• 2014 — Медаль «Патриот России» (Российский государственный военный историко-культурный центр при Правительстве Российской Федерации (Росвоенцентр)
• 2015 — Лауреат премии РБК в номинации «Выбор аудитории»
• Чемпион России по трофи-рейдам. Неоднократный призёр и победитель Урал-трофи

Дневник Ольги Стрелковой — LiveJournal

Невероятно противоречивый авторский проект evo_lutio. Женщина-психолог «без лица» и появлений на публике несколько лет возделывала контентную почву с довольно самобытной и эффективной теорией отношений «мужчина – женщина», а на закуску и прочей «всеобщей психоалхимией», распространяющейся на все сферы жизни (работа, имидж, деньги и пр.). Сплотила вокруг себя стадо восторженных и покорных комментаторов, обращается с ними в стилистике классического садо-мазохизма, после долгих лет финансового воздержания невероятно элегантным образом монетизировала всю эту шайку… С каждым годом становится все одиознее, резче, жестче, безапелляционнее, мерзее, богаче.

Как к этому относиться? Ну, конечно, хочется кричать «караул!», «наших бьют!», «даонаженепсихолог!!!» и «здесьонаопятьошиблась!!!». Собственно говоря, так и происходит. Критиков у Эволюции не меньше, чем поклонников. И Инна Ройзман регулярно отмечает ее женоненавистничество, и Алексей Рощин sapojnik прекрасный пост https://sapojnik. livejournal.com/2974241.html про нее писал, и анонимный форум ее разоблачителей существует https://evo-thread-2.livejournal.com/787.html и насчитывает тысячи страниц комментариев. И все они правы безусловно и безоговорочно.

При этом все издевательства топ-блоггера ее «тщательно одобренные» комментаторы терпят строго по собственной воле, чтобы попасть в состав комментаторов и огрести хамства от Эволюции они долго стоят в очереди, ползут под колючей проволокой и платят за тестирование знаний и навыков ее теории, места на платное тестирование по мотивам ее теории раскупаются мгновенно при анонсах в неопределенное время «в ночи»… В общем, все законно J. Люди хотят, чтобы их отметелили, и получают это. Посты яркие и популярные, неизменно висят в топ-жж (там ее основная исходная опорная площадка), но и дубликаты в остальных соцсетях тоже неизменно собирают аншлаг.

За этой одиозной пеной те, кто не входит в состав сабмиссивных поклонников, редко выделяют ценное и конструктивное. А оно там точно есть. Я Эволюцию читаю давно и тщательно. Разумеется, ни комментатором, ни поклонником не являюсь. Впечатления сложные. Очень много неожиданных, правильных, точных «захватов реальности». Редких и ценных. Очень много невероятного беспредельного безумия. Однозначно, от года к году нарастают грубость в коммуникациях, примитивизация контента и самонадеянность автора. Например, в «каннибализме романтических отношений» и «кто кого когда танцует» она явно понимает хорошо, а вот в профессиональных и бизнес-реалиях – очень плохо, потому что никогда в реальной бизнес-среде не работала, корпоративную карьеру не строила и ситуацию сечет очень далеко от действительности. Однако, при этом, многое лучше ее никто не сказал, не отметил, не проявил (в тех вопросах, в которых она хорошо разбирается).

Итак, что Вы думаете про блоггера Эволюцию? Что в ее взглядах считаете ценным и полезным, а что – безумным и нерелевантным? Сбалансированные взгляды приветствуются.

Кто «пастернака не читал» — может посмотреть evo_lutio
Очень рекомендую сначала почитать материалы 2015 – 2016 гг. , там было все в духе «благородных донов и доний», несколько лет спустя уже остался только «большой садо-мазохистский замес». Структура взглядов автора не изменилась, а вот форма предъявления – очень сильно.

#Ройзман Instagram posts (photos and videos)

Бывший мэр Екатеринбурга Евгений Ройзман в интервью изданию Znak: «Невозможно жить в своей стране и бояться. Если тебе страшно, ты не готов преодолевать свой страх, ну уезжай лучше — целее будешь. Я считаю, что у молодых рисков много. Я понимаю устойчивость режима и что на сопротивление может уйти большая часть жизни. Эту часть жизни, — которую человек может потратить даже не на борьбу, а просто на сопротивление, попытку остаться самим собой, — в любой другой, демократической стране он бы потратил эту часть жизни на свое развитие, свое становление. Самое страшное, что этот режим крадет время. ⠀ ⠀ У меня личная ситуация. Любой мой отъезд будет расценен как бегство. Я не могу себе этого позволить. Я унес из дома и уничтожил все свои старые телефоны, все свои записи на всякий случай уничтожил. Адресные книги. Просмотрел всю библиотеку — что у меня есть, за что могут зацепиться. У меня стоит рюкзак, все туда сложено на крайний случай. Я оцениваю все риски, все понимаю. ⠀ ⠀ Я ничего менять не буду, у меня риторика выверенная. Я стараюсь нигде не переходить на личные оскорбления. Но я позволяю себе называть вещи своими именами, все это кто-то должен делать. Надо понимать: ты можешь делать все что угодно, но ты вдруг нечаянно заплывешь за буйки, или перейдешь улицу на красный, или обнаружат твой текст 10-летней давности, или кто-то оскорбится. Никто не знает. Ситуация похожа на 1937 год, когда люди сидели за анекдот, просто ни за что или могли не знать, за что они сидят. Для того чтобы сесть, необязательно что-то написать или сделать что-то плохое. ⠀ ⠀ Сейчас, на мой взгляд, все равно нужно оставаться самим собой, искать для этого возможность. Нельзя мириться со злом, нельзя участвовать в зле. Это очень просто, это рецепт на все времена. Во время тотальной лжи человек, говорящий правду, выглядит экстремистом. Но тем не менее, когда многие замолкают, каждый голос, поднятый в защиту правды, в защиту людей, звучит громче и яснее». ⠀ ⠀ #Ройзман #протест #диктатура

Изя Антипка и его семья

Сидят слева направо: я, моя жена Алина, сын Илья и стоя, его жена Инна. Фотография сделана в Кишиневе в 2003 году.

В 1954 году у нас родился сын Илья. Мы назвали его в честь деда по материнской линии. Илья учился хорошо. Закончил электромеханический техникум и работал на заводе. Он никогда не упоминал мне, сталкивался ли когда-нибудь с повседневным антисемитизмом. Перестройка пошла на пользу нашей семье. Сыну удалось реализовать свой коммерческий талант.Он начинал с малого, а теперь владеет большим казино. В 1998 году Илья женился на Инне, русской девушке, которая намного моложе его. В 2003 году у них родился сын Гера, мой внук. Они живут своей жизнью. У меня мало общего с невесткой, но сын мне очень помогает.

Моя жена Алина, святой человек, добрая душа, с которой я прожил прекрасную жизнь, умерла в 2003 году. Мне трудно смириться с тем, что ее больше нет со мной. Моя сестра, ее муж и их дочь Инна переехали в Израиль в начале 1990-х годов.Моя сестра умерла в 2000 году. Мы с женой несколько раз были в Израиле. Это волшебная страна, созданная руками людей и тяжелым трудом, но она полна солнечного света и света. Нам там все понравилось: теплое море, приятные люди и вкусная кухня. Парадоксально, что я, в молодости член сионистской организации и сторонник создания еврейского государства, остался здесь. Я всегда хотел туда переехать, но сначала жена была против, потом сын не захотел туда ехать, а потом я перестал думать об этом.Что бы я там делал, одинокий старик, не знающий языка.

Когда Молдова стала независимой, в ней были созданы все условия для развития еврейской нации. Я бы не стал утверждать, что здесь нет рутинного антисемитизма, и я сталкивался с ним то и дело, но у нас есть наша община, Хэсэд, и он оказывает мне помощь как своему клиенту, объединению еврейских организаций. Я не стал религиозным, но часто хожу на разные мероприятия. Присоединяюсь к друзьям, чтобы отмечать праздники в синагоге или в Хэсэде, мы делимся своими воспоминаниями и рецептами еврейской кухни: многих знаю от мамы.

Вот израильтяне, которых мы рады встретить в этом году.

олимпийцев, выживших, индивидуалистов и клоунов — все они вошли в наш список самых вдохновляющих людей 2018 года.

Когда мы сели на первое редакционное собрание в начале 2018 года, мы никак не могли знать, что нас ждет впереди. Как мы могли предположить, что выживший после чернобыльской катастрофы и выживший после рака войдут в наш список? Как мы могли предсказать, что футбольная команда мальчиков застрянет в пещере и что израильский предприниматель придет им на помощь? Или что 36-летняя израильская женщина вдохновит на доброту с помощью эпического флешмоба в 65 странах по всему миру?

Ни одна из этих историй не была известна нам в начале года.Но, когда мы оглядываемся на невероятно насыщенные событиями последние 12 месяцев, их рассказы оказали влияние на нашу жизнь. Мы остались в восторге от героев, гуманитариев и других людей, которых мы встретили. Ниже представлен 21 наш фаворит …

Инна Браверман

Выжившая в младенчестве после аварии на Чернобыльской АЭС, Инна Браверман сделала миссией своей жизни поиск нового источника энергии. Она основала Eco Wave Power, компанию, которая нашла способ использовать энергию океанских волн и преобразовывать ее в электричество.Ее драйв, страсть и умное мышление сделали ее знаменитостью. Она выступила с докладом на TED и была включена в список журнала Wired Magazine «Женщины, меняющие мир». CNN выбрал ее для своего сериала «Герой завтрашнего дня», и она была названа одной из «100 Создателей и Мавериков». И вместе с Опрой и Мишель Обамой ее назвали одной из самых влиятельных женщин 21 века. «Страсть — величайший возобновляемый источник энергии», — сказала она нам. «Если у вас есть страсть, я думаю, вы сможете добиться всего.»

---

Смадар Харпак и Михал Корман

Нам нравятся истории, которые заставляют нас улыбаться — и этот гарантированно перевернет любой хмурый взгляд с ног на голову. Израильские клоуны Смадар Харпак и Михал Корман запустили программу Clownbulance с целью выступить в качестве агентства по исполнению желаний. Они предлагают больным детям возможность воплотить в жизнь одну из своих мечтаний — будь то запись песни в музыкальной студии или стрельба в кольцо с профессиональными баскетболистами.Сегодня у них 100 клоунов, которые работают в 29 больницах Израиля. И они не собираются брать отпуск в ближайшее время. «Есть длинный список желаний, ожидающих исполнения», — сказал Харпак.

---

Орли Вахба

Нам нравятся истории, которые заставляют нас улыбаться — и этот гарантированно перевернет любой хмурый взгляд с ног на голову. Израильские клоуны Смадар Харпак и Михал Корман запустили программу Clownbulance с целью выступить в качестве агентства по исполнению желаний. Они предлагают больным детям возможность воплотить в жизнь одну из своих мечтаний — будь то запись песни в музыкальной студии или стрельба в кольцо с профессиональными баскетболистами.Сегодня у них 100 клоунов, которые работают в 29 больницах Израиля. И они не собираются брать отпуск в ближайшее время. «Есть длинный список желаний, ожидающих исполнения», — сказал Харпак.

---

Орли Вахба

Для Orly Wahba все началось с мечты. «Я знаю, это звучит очень смешно, но это правда», — сказала она «From the Grapevine». «Во сне были тысячи людей. Все танцевали, и это было потрясающе.И я проснулась и сказала: «Боже мой, я должна это сделать» ». Именно это она и сделала. Она запустила« Танцы ради доброты », грандиозный ежегодный флешмоб, чтобы вдохновлять людей делать добро. Всем, кто dances выдается «Карточка доброты», на которой напечатан акт доброты, например «Принесите завтрак своим коллегам» или «Поддержите кого-нибудь, даже если их нет рядом». Как только вы закончите выполнение задания. Вы передаете карточку кому-то другому. Выступление 36-летней девушки на TED Talk, в котором излагается ее миссия быть добрым по отношению к людям, на сегодняшний день просмотрено почти 30 миллионов раз.

---

Уолтер Бингхэм

Уолтер Бингхэм является источником вдохновения для всех нас. Мы можем только надеяться выполнить лишь часть того, что сделал этот 94-летний парень за свою долгую и легендарную жизнь. Он старейший из работающих журналистов Израиля, ведет продолжительное радиошоу и снялся в двух фильмах о Гарри Поттере. Итак, что делать дальше девяностолетнему? В этом году он стал самым старым израильтянином, прыгающим с парашютом. Когда он приземлился, Бингхэм сказал, что надеется сделать это снова в свой 100-летний юбилей.«Бить рекорды — мое последнее хобби!» — воскликнул он. Наше пожелание в новом году? Это все мы разделяем страсть Бингема к жизни.

---

Одед Бреннер

Одед Бреннер — современный Вилли Вонка. В 1996 году он открыл в Израиле небольшой магазин шоколада под названием Max Brenner. Это одно заведение имело такой успех, что в конечном итоге он расширил концепцию до десятков шоколадных ресторанов по всему миру, в том числе в Израиле, Австралии, Сингапуре, Японии, России и США.

Но назревали проблемы, и Бреннера в конце концов выгнали из основанной им компании. Он провел пять лет в изгнании, планируя свое возвращение. И в 2018 году он наконец вернулся. Он открыл новый магазин шоколада в Нью-Йорке под названием Blue Stripes. «Лично мне это помогло на секунду отойти в сторону и взглянуть на свою жизнь», — сказал он нам, когда мы посетили его новый ресторан. «Для меня это был хороший урок — контролировать свое эго, сдерживать его каким-то образом, быть немного скромнее в отношении успеха и понимать, что да, успех прекрасен.Это важно. Это двигатель, но он не должен полностью перевернуть вас ».

---

Uzi Hanuni

Когда этим летом дюжина членов футбольной команды мальчиков и их тренер застряли в тайской пещере, внимание всего мира было приковано. Спасатели и гуманитарная помощь прибыли как минимум из шести стран, включая США и Израиль. Помогала в этом израильская компания Maxtech Networks, которая разрешила использовать мобильную связь в местах, где не было сетей сотовой связи.

Узнав о миссии, сотрудники компании собрали все необходимое оборудование и отправились в самолет в Таиланд. Основателем и генеральным директором компании является Узи Хануни, серийный израильский предприниматель и выпускник Еврейского университета. «Мы ни о чем не думали — просто чтобы спасти жизни этих детей», — сказал он в наступающие дни. Благодаря его усилиям и усилиям десятков других гуманитарных работников, мальчики были спасены после изнурительного двухнедельного испытания.

---

Михаил Пасиков

Когда Михаил Пасиков скрывался от рака в больнице Хадасса в Израиле, тогда 55-летний мужчина дал себе обещание.Если он переживет это, бывший концертный пианист собирался отдать деньги, дав 100 благотворительных концертов. Что он и сделал. Но тут случилось нечто неожиданное …

Однажды ночью, более чем через год после выздоровления от рака, Пасиков внезапно потерял сознание в своем доме. Он приземлился на правую руку, практически парализовав ее. Когда он, наконец, выздоровел, он не мог использовать свою правую руку — свою доминирующую руку для игры на фортепиано. Но Пасиков не сдавался. Он переписывал известные классические произведения для игры одной рукой.И он начал давать концерты одной рукой. «Жизнь каждый день движется вперед и наслаждается днем ​​и подарком, который вам преподносят», — сказал он нам. «Каждый день — это отдельная жизнь. Это мое отношение. Это моя философия. Дело не только в том, что жизнь — это определенный промежуток времени, но у каждого дня есть начало, середина, конец, и это полноценная жизнь сама по себе». Очень похоже на симфонию.

---

Яэль Эльфенбаум и Эяль Хейн Галли

Молодая израильская пара подобралась и переехала в Торонто в сентябре 2017 года и с тех пор документирует свое путешествие в видеосерии на YouTube под названием «Делаем это в Канаде».»Химия пары сочится за кадром. Даже их имена — Эяль и Яэль — представляют собой смесь друг друга. Но в отличие от большинства сообщений в социальных сетях, где люди демонстрируют свои лучшие качества в селфи и фотографиях из отпуска, пара вместо этого пытается показать реальная жизнь. «У людей есть возможность увидеть проблемы, с которыми мы сталкиваемся, и почувствовать, что они не одиноки», — сказала Яэль, которая признается, что никогда не пользуется косметикой. «Для нас большая проблема — постоянно включать камеру. и документировать нашу жизнь.Редактирование истории нашей жизни — это способ справиться со всем, с чем я имею дело. Я думаю, что в этом есть что-то терапевтическое, чтобы справляться с вещами в кадрах, которые я снимаю ».

Шоу вызывает привыкание и достойно запоя. После каждой 10-минутной серии вы говорите себе:« Еще один , «, прежде чем перейти к следующему видео.

---

Элинор Ройзман

Элинор Ройзман — фотограф из Тель-Авива. (Фото: Ярин Клейн)

Элинор Ройзман обедала в ресторане в Тель-Авиве этим летом, когда у нее зазвонил телефон.Звонившая — вежливая женщина с британским акцентом — сказала Ройзману, что она только что получила награду «Фотограф года». Ройзман чуть не подавился салатом.

«Я подумал:« Ни за что, ни за что! »- вспоминал Ройзман. «Я думаю, что я сказал ей« Ни за что »около 2000 раз во время того телефонного звонка». Неверие превратилось в слезы радости. «Я начал плакать и не знал, что ей сказать. Британцы очень вежливы, и она просто ждала по телефону».

Женщина на другом конце провода была из Кеннел Клуба, U.Крупнейшая организация К., занимающаяся защитой и поддержанием здоровья и благополучия всех собак. Считается, что это старейший кинологический клуб в мире. Группа проводит ежегодный конкурс фотографии собак, на который собираются тысячи работ со всего мира.

Ее победившая фотография представлена ​​ниже:

«Я поймаю тебя» — это померанский шпиц Лили, который проводит послеобеденное время на пляже Тель-Авива. Он занял первое место в категории «Собаки в игре». (Фото: Элинор Ройзман)

---

Израильские зимние олимпийцы

https: // www.youtube.com/watch?v=0_rrQ7jGVuw

Израиль направил на зимние Олимпийские игры 2018 свою самую большую делегацию спортсменов, а группа из 10 спортсменов продемонстрировала несколько рекордных выступлений. В результате газета Washington Post поместила средиземноморскую страну на 23-е место из 94 в рейтинге всех участвовавших стран.

Итамар Биран стал вторым израильтянином, участвовавшим в соревнованиях по горным лыжам, когда он финишировал в гигантском слаломе среди мужчин. «Мои Олимпийские игры были невероятными.У меня было время моей жизни, и я никогда его не забуду. «Возможность называть себя олимпийцем — это очень почетно», — сказал он нам. И он уже обратил внимание на Пекин. «Я буду продолжать прилагать все усилия, насколько это возможно. Олимпийские игры только укрепили мою решимость в будущем. Сейчас я сосредоточен на следующих Олимпийских играх. И на этот раз я пойду за золотом ».

олимпийцев, выживших, индивидуалистов и клоунов вошли в наш список самых вдохновляющих людей 2018 года.

Границы | Регуляция опухолевого супрессора PML последовательными посттрансляционными модификациями

Введение

Белок PML привлек внимание многих исследователей, поскольку он участвует в различных заболеваниях и способен образовывать субядерные структуры.Они называются ядерными тельцами PML (PML-NB), но также известны как онкогенные домены PML, ядерная точка 10 или тельца Кремера (Bernardi and Pandolfi, 2007). Интерфазные клетки обычно содержат от 10 до 20 PML-NB в ядре, но их количество и распределение значительно варьируются в зависимости от типа клетки, фазы клеточного цикла и стрессовых условий. Ген PML человека расположен на хромосоме 15q22, и альтернативный сплайсинг С-концевых экзонов приводит к образованию 6 ядерных изоформ и еще одной изоформы, называемой PML-VII, которая является чисто цитоплазматической (Jensen et al., 2001; Бернарди и Пандольфи, 2007). Все эти изоформы PML имеют общие первые три экзона, которые кодируют мотив RBCC / TRIM. Эта трехчастная структура содержит RING (действительно интересный новый ген) цинковый палец, два дополнительных мотива цинковых пальцев (B-box1 и B-box2) и домен DUF 3583, содержащий область coiled-coil (Borden et al., 1995; Jensen et al., 2001). Мотив TRIM вместе с уникальными С-концевыми доменами PML-II и PML-V допускает самосборку. Белки PML функционируют как каркасные белки путем сборки в сферические PML-NB, содержащие структурообразующие белки PML и Sp100, которые организованы в участки внутри оболочки толщиной 50–100 нм (Lang et al., 2010; Geng et al., 2012). Исследования с использованием 4Pi флуоресцентной лазерной сканирующей микроскопии с высоким разрешением, дополненные корреляционной электронной микроскопией, позволили более детально рассмотреть субструктуру PML-NB, которые имеют внешнюю оболочку, в то время как внутренняя часть доступна для рассеивающих ядерных факторов (Lang et al., 2010 ). Внутренняя часть PML-NB представляет собой биоинкубатор, содержащий плотно упакованные белки с чрезвычайно высокими концентрациями. Молекулярное скопление внутри таких клеток PML-NB замедляет диффузию, облегчает стохастические взаимодействия и делает их более эффективными (Cho and Kim, 2012).Таким образом, высокие концентрации белка могут увеличивать скорость межмолекулярных взаимодействий на несколько порядков (Minton, 2001). В этом смысле PML-NB функционируют как биоинкубаторы, которые позволяют или ускоряют PTM их постоянных или временно содержащихся резидентных белков. Помимо своей функции каркаса, белки PML также могут обладать каталитической активностью. PML функционирует как SUMO (small ubiquitin-like modifier) ​​E3-лигаза для партнеров по взаимодействию, таких как p53 и Mdm2, как показали эксперименты in vivo и in vitro (Chu and Yang, 2011).Член семейства TRIM PML может также функционировать как убиквитин-E3-лигаза, на что указывает недавно идентифицированная активность убиквитин-E3-лигазы для родственного белка TRIM16. Хотя TRIM16 лишен классического RING домена, автоубиквитинирование происходит через его B-боксы, которые могут образовывать комплексы с атомами цинка (Bell et al., 2012). Теперь будет актуально посмотреть, имеет ли PML способность увеличивать убиквитинирование через свои B-блоки. Хотя большинство белков PML находится в ядре, часть PML также обнаруживается в цитоплазме (Condemine et al., 2006; Jul-Larsen et al., 2010). Кроме того, вариант сплайсинга PML-VII лишен NLS (сигнала ядерной локализации) и, таким образом, обнаруживается исключительно в цитозоле. Функциональная значимость цитоплазматического ПМЛ была выявлена ​​в плодотворном исследовании, которое показало его вклад в остановку роста и старение, вызванную трансформирующим фактором роста бета (TGFβ). Необходимость цитоплазматической PML для передачи сигналов, опосредованной TGFβ, также зависит от способности PML связываться с факторами транскрипции Smad2 / 3 (Lin et al., 2004). Дальнейшее исследование показало, что PML также может локализоваться в специфических мембранных структурах, которые соединяют митохондрии с эндоплазматическим ретикулумом. Эти мембранные области контролируют апоптоз посредством регуляции притока кальция из ER в митохондрии PML-зависимым образом. Соответственно, клетки PML ^{— / —} были защищены от гибели клеток, вызванной стимулами, которые зависят от изменений передачи сигналов Ca ²⁺ (Giorgi et al., 2010), показывая, что PML также играет важную роль вне ядра.

Различные PTM, включая фосфорилирование, ацетилирование, убиквитинирование, ISGylation и SUMO-модификацию, могут влиять практически на все функции белка. Большинство PTM добавляются или удаляются специализированными ферментативными механизмами, что приводит к сложным паттернам PTM, которые могут регулироваться специфическим для сигналов и типов клеток способом (Jensen, 2006). Активность ферментов, опосредующих ПТМ, таких как протеинкиназы, сами регулируются ПТМ, создавая таким образом высокосвязанные сигнальные сети. Более 1000 различных белков служат киназами или убиквитин-лигазами E3, обеспечивая впечатляющую иллюстрацию сложности этих сетей (Manning et al., 2002; Деше и Жоазейро, 2009). Сигнальные белки не работают как отдельные независимые единицы, а скорее функционируют в динамически взаимодействующих белковых комплексах. Большинство сигнальных белков многочисленных путей, которые, как известно, регулируются PML, находятся в одном или нескольких стабильных или динамических комплексах. Ряд примеров показывает, что данный белок может, в зависимости от его молекулярной микросреды и партнеров по связыванию в пределах данного сигнального комплекса с несколькими белками, выполнять разные функции (Vousden and Prives, 2009).Формирование мультибелковых ансамблей, их стабильность и ферментативная активность строго контролируются PTM, которые действуют как обратимые молекулярные переключатели. Хотя не каждый отдельный PTM может участвовать в определенной функции (Lienhard, 2008), сильное преобладание мутаций в модификаторах PTM (таких как киназы или лигазы убиквитина E3) при таких заболеваниях, как рак (Rikova et al., 2007; Puente et al., al., 2011) доказывает их значимость для клеточного гомеостаза.

Правильная сборка PML-NB облегчает фосфорилирование белков и модификацию лизинов путем присоединения ацетильных групп, убиквитиновых цепей или убиквитин-родственных пептидов, таких как SUMO или ISG15 (интерферон-стимулированный ген-15).Анализ вручную созданного интерактома PML-NB (Van Damme et al., 2010) позволил идентифицировать многие белки, участвующие в модификации SUMO, убиквитинировании, фосфорилировании и ацетилировании. Обновленный список представлен в таблице 1. Учитывая большой репертуар PTM, будет интересно посмотреть, являются ли PML-NB горячими точками, которые специализированы для вышеупомянутых PTM, или же эти фабрики обогащены также другими типами модификаций белков. Поскольку аргининметилтрансфераза 1 (PRMT1) также обнаруживается в PML-NB (Boisvert et al., 2005) будет уместно исследовать, происходит ли также метилирование аргинина в этих субядерных структурах. Важность PML для PTM хорошо иллюстрируется на примере супрессора опухолей p53. Экспрессия онкогенного Ras индуцирует PML-опосредованное старение р53-зависимым образом. Ras также запускает рекрутирование p53 и ацетилтрансферазного CREB-связывающего белка (CBP) в PML-NB, что приводит к образованию тримерного комплекса p53 / PML / CBP и ацетилированию p53 Lys382 (Pearson et al., 2000).Ras-индуцированное ацетилирование и старение p53 теряются в фибробластах PML ^{— / —} , что свидетельствует о значимости PML для этого критического процесса. Дальнейшее понимание вовлеченного механизма было предоставлено открытием, что ацетилирование p53 Lys382 требует предварительного фосфорилирования p53 по Ser46 с помощью взаимодействующей с киназой гомеодомена протеинкиназы 2 (HIPK2) 2 (Hofmann et al., 2002). HIPK2-опосредованное фосфорилирование Ser46 зависит от присутствия белка PML (Moller et al., 2003), что объясняет, почему также ассоциированное ацетилирование p53 зависит от PML.Ацетилирование р53 также нарушается в клетках, экспрессирующих онкогенный и доминантно-негативный гибридный белок PML-RARα, который является причиной острого промиелоцитарного лейкоза. Этот механизм зависит от гистондеацетилаз (HDAC), а деацетилированный белок p53 имеет пониженную активность, таким образом теряя значительную часть своей функции подавления опухолей (Insinga et al., 2004). Но также опосредованное казеинкиназой 1 (CK1) фосфорилирование p53 по Thr18 регулируется PML. Повреждение ДНК вызывает частичное рекрутирование CK1 в PML-NB, где киназа взаимодействует с эндогенными p53 и PML, тем самым усиливая фосфорилирование p53 Thr18 (Alsheich-Bartok et al., 2008). Важность PML для функции p53 не только ограничивается белком дикого типа (Bao-Lei et al., 2006), но также наблюдается для мутантов p53 с усилением функции (Haupt et al., 2009).

Таблица 1. Посттрансляционные модификаторы в PML-NB .

PML также модулирует активность протеинфосфатаз, как это видно на протеинфосфатазах 1A и 2A (PP1A и PP2A). PML рекрутирует AKT-фосфатазу PP2A и фосфорилированный белок AKT (также известный как PKB) в PML-NB, таким образом гарантируя, что большая часть AKT присутствует в нефосфорилированной, неактивной форме (Trotman et al., 2006). Отсутствие PML приводит к чрезмерному фосфорилированию AKT и одновременно к онкогенезу в простате, ткани, чувствительной к уровням фосфорилированной AKT. На молекулярном уровне повышенное фосфорилирование AKT ведет к нарушению Foxo3a-опосредованной транскрипции проапоптотических генов и генов, ингибирующих клеточный цикл (Fei et al., 2009).

Но PML также служит регулятором событий ацетилирования, как показало исследование, раскрывающее вклад PML в усиленное окисление жирных кислот в метаболически гиперактивных клетках рака молочной железы (Carracedo et al., 2012). Это исследование показало вклад PML в регуляцию статуса ацетилирования коактиватора 1A PPARγ (PGC1A). Экспрессия PML приводит к снижению ацетилирования PGC1A и, таким образом, увеличивает его активность (Carracedo et al., 2012). В результате усиливается передача сигналов PPAR, что, в свою очередь, способствует окислению жирных кислот и помогает удовлетворить повышенные потребности в энергии и биомассе в высокопролиферирующих раковых клетках. Повышенное окисление жирных кислот за счет взаимодействия факторов транскрипции PML и PPAR также имеет физиологическое значение для поддержания гемопоэтических стволовых клеток (Ito et al., 2012).

Другой PTM, на который влияют PML-NB, — это убиквитинирование. Вспомогательный белок KLHL20 содержится в мультисубъединичном комплексе убиквитин E3-лигазы и связывается с ассоциированной со смертью протеинкиназой (DAPK), что приводит к его убиквитинированию, которое, в свою очередь, делает возможной его протеасомную деградацию. Стимуляция клеток интерфероном приводит к обогащению KLHL20 PML-NB, тем самым отделяя KLHL20 от DAPK, что останавливает убиквитинирование и деградацию этой киназы (Lee et al., 2010).Напротив, PML-NB также могут регулировать активность деубиквитинирующих ферментов, таких как USP7. PML необходим для ингибирования USP7, тем самым предотвращая деубиквитинирование опухоли, подавляя фосфатазу PTEN. Нарушение целостности PML-NB с помощью PML-RARα ведет к убиквитинированию PTEN и аберрантной локализации этой фосфатазы, тем самым облегчая прогрессирование рака (Song et al., 2008).

Открытый вопрос касается специфичности путей и PTM, регулируемых PML-NB. В ранее опубликованном обзоре Rosa Bernardi и Pier Paolo Pandolfi говорится, что «PML-NB участвуют в регуляции практически всех биологических функций» (Bernardi and Pandolfi, 2007).Конечно, верно, что большое количество сигнальных путей регулируется PML-NB, но, по-видимому, слишком много связанных со стрессом сигнальных событий, которые варьируются от (вирусной) инфекции до повреждения ДНК или метаболического стресса (Bischof et al., 2002; Эверетт и Челби-Аликс, 2007; Тавалаи, Стаммингер, 2009; Карраседо и др., 2012). Это также согласуется с фенотипом мышей с дефицитом PML, которые в основном нормальны в удобных лабораторных условиях, но демонстрируют множество дефектов при заражении неблагоприятными агентами (Bernardi and Pandolfi, 2007; Borden, 2008).Учитывая недавние достижения в протоколах масс-спектрометрии, инструментарии и анализе данных, в будущем будет интересно иметь более широкий и систематический взгляд на паттерны ПТМ, которые контролируются этой субъядерной структурой.

Модификации ПМЛ

Структурные белки PML-NB, такие как PML и Sp100, а также временно содержащиеся резиденты претерпевают множество PTM, которые будут обсуждаться здесь. Необходимость в регулируемых PTM, которые, в свою очередь, могут регулировать функциональные свойства модифицированных белков, вытекает из некоторых общих соображений: (1) PML-NB динамически регулируются во время клеточного цикла с помощью механизма деления во время S-фазы (Dellaire et al., 2006а). Разборка PML-NBs во время митоза параллельна фосфорилированию и де-SUMOилированию белков PML и их диссоциации от Sp100 (Everett et al., 1999; Dellaire et al., 2006b). В фазе G1 PML-NBs обнаруживают повышенную ассоциацию с сайтами активной транскрипции и обогащены гиперфосфорилированной РНК Pol II (Kiesslich et al., 2002). (2) PML-NB можно рассматривать как точки интеграции и обработки сигналов напряжения, как также обсуждалось выше. Для определения наличия или отсутствия этих сигналов напряжения обычно используются этапы обработки информации, которые передают и отображают сигналы посредством изменений в шаблонах PTM.(3) Возникает соблазн предположить, что различные PML-NB, содержащиеся в данной клетке, могут быть функционально разнородными и разными, хотя экспериментальные доказательства отсутствуют. Эти (гипотетические) функционально различные PML-NB могут иметь как перекрывающиеся, так и специализированные функции, которые могут определяться конкретными шаблонами PTM. В совокупности эти точки свидетельствуют о необходимости базальных, а также индуцированных сигналами паттернов PTM, которые позволяют регулировать сборку и функцию PML-NB (дис). Здесь мы будем обсуждать только модификации PML и слитого белка PML-RARα, но не других важных компонентов этих субядерных структур.

PML Фосфорилирование

Фосфорилирование очень часто имеет свои собственные функции, но, как подробно обсуждается ниже, эта модификация может быть связана с убиквитинированием, SUMOилированием, ацетилированием и изомеризацией. Базальное фосфорилирование PML было показано в одной из первых и основополагающих статей в области PML (Chang et al., 1995). Экспериментальная работа многих групп в сочетании с извлечением данных из общедоступной базы данных PhosphoSitePlus ^© позволяет описать> 30 сайтов фосфорилирования PML, которые схематически показаны на рисунке 1, а также представлены в таблице 2.Сайты фосфорилирования сильно обогащены N-концевой областью, предшествующей домену RING. Но они также группируются вокруг NLS и мотива, взаимодействующего с SUMO (SIM), что потенциально позволяет контролировать субклеточную локализацию PML. Участвующие киназы и физиологические последствия фосфорилирования PML известны только для меньшинства фосфорилированных сайтов. Модификация N-конца опосредуется несколькими киназами, включая HIPK2. Повреждение ДНК индуцирует активность HIPK2 и приводит к прямому фосфорилированию PML по серинам 8 и 38, как было выявлено с помощью анализов in vitro киназы (Gresko et al., 2009). Эти N-концевые сайты фосфорилирования дополнительно усиливают индуцированное повреждением ДНК SUMOylation PML и необходимы для способности PML кооперироваться с HIPK2 для индукции гибели клеток. Фосфорилирование Ser38 также наблюдается после сверхэкспрессии IKKε, киназы, регулирующей врожденный иммунитет и передачу сигналов повреждения ДНК (Renner et al., 2010). Анализы киназы in vitro показали, что это инициируемое IKKε фосфорилирование не является прямым, что позволяет предположить участие киназы, расположенной ниже по течению.Эксперименты по иммунофлуоресценции показали, что фосфорилирование PML Ser38 важно для его способности временно рекрутировать IKKε в PML-NBs (Renner et al., 2010). Фосфорилирование PML по Thr28, Ser36, Ser38 и Ser40 опосредуется киназой, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), после обработки триоксидом мышьяка (As ₂ O ₃ ). Это фосфорилирование связано с повышенным SUMOилированием PML и повышением индуцированной As ₂ O ₃ гибели клеток (Hayakawa and Privalsky, 2004).ERK2 также фосфорилирует PML по Ser403 и Ser505, что делает возможным стыковку пролилизомеразы Pin1, которая предположительно вызывает изомеризацию PML (Lim et al., 2011). Пристыковка Pin1 к PML затем приводит к дестабилизации PML. Базальное фосфорилирование PML по Ser403 и Ser505 обнаруживается в нестимулированных клетках и может быть дополнительно индуцировано стимуляцией EGF (Lim et al., 2011), подразумевая, что этот механизм регулирует уровни PML в устойчивых и индуцибельных условиях. Сайт фосфорилирования на Ser403 может также опосредоваться BMK1 / ERK5 (большая киназа MAP).Эта киназа проявляет сходство с семейством ERK и модифицирует PML по Ser403 и Thr409. Фосфорилирование в этих сайтах ингибирует PML-зависимую активацию p21 неизвестным механизмом (Yang et al., 2010).

Рис. 1. Схематическое изображение белка PML и его различных доменов. Показано распределение и кластеризация сайтов фосфорилирования, указаны непосредственно фосфорилирующие киназы и их вышестоящие регуляторы.

Таблица 2.Список сайтов фосфорилирования PML, полученный из опубликованной литературы и общедоступных источников PhosphoSitePlus ^© , база данных .

В соответствии с функцией PML-NB в ответе на повреждение ДНК известно несколько фосфорилирующих киназ PML, играющих роль в ответе на повреждение ДНК. Киназа ATR (атаксия телеангиэктазии и связанная с Rad3) фосфорилирует PML в неизвестном сайте (ах), что, в свою очередь, приводит к транслокации PML в ядрышки и секвестрации MDM2 (Bernardi et al., 2004). Поскольку MDM2 опосредует конститутивное убиквитинирование p53 и, следовательно, ограничивает его численность, секвестрация этой лигазы E3 в ядрышках приводит к стабилизации p53 и апоптозу. Мутированная киназа атаксии и телеангиэктазии (ATM) также может регулировать количество PML-NB в ответ на двухцепочечные разрывы ДНК, но этот эффект, вероятно, не зависит от прямого фосфорилирования PML и скорее зависит от ATM-опосредованного фосфорилирования белка KAP1 (Kepkay и др., 2011). Повреждение ДНК также активирует киназу 2 контрольной точки (CHEK2), которая фосфорилирует PML по Ser117.Функциональные эксперименты показали, что индукция фосфорилирования PML Ser117 необходима для индукции гибели клеток под действием γ-облучения (Yang et al., 2002). Фосфорилирование PML по Ser518 опосредуется казеинкиназой-2 (CK2), киназой, которая часто сверхэкспрессируется при раке легких. Следовательно, точечная мутированная версия PML, которая невосприимчива к фосфорилированию CK2, обнаруживает повышенные опухолевые супрессивные функции (Scaglioni et al., 2006). CK2-опосредованное фосфорилирование PML также усиливает убиквитинирование и деградацию PML, что также позволяет контролировать его численность. In vitro анализы киназы также выявили способность CK2 фосфорилировать участок серинов, непосредственно прилегающий к C-концевому SIM (Stehmeier and Muller, 2009). Эти фосфорилирования усиливают аффинность связывания SUMO / SIM и, таким образом, позволяют регулировать это взаимодействие, которое также важно для образования PML-NBs (Lin et al., 2006; Shen et al., 2006; Sung et al., 2011).

PML Ацетилирование

Ацетилирование было обнаружено в клетках, обработанных ингибитором HDAC трихостатином А (TsA).Сходным образом ацетилирование PML также индуцировалось сверхэкспрессией лизин ацетилтрансфераз p300 или GCN5 (Hayakawa et al., 2008). Эксперименты по картированию позволили идентифицировать Lys487 и Lys515 как основные сайты ацетилирования в PML. Масс-спектрометрический анализ, доступный в общедоступной базе данных PhosphoSitePlus ^© , подтвердил ацетилирование по Lys487 и позволил идентифицировать Lys490 и Lys497 в качестве дополнительных сайтов модификации (Hornbeck et al., 2012). Ацетилирование PML связано с повышенным SUMOилированием PML, но молекулярные механизмы, опосредующие этот эффект связывания, не изучены.Клетки, экспрессирующие мутант PML с дефицитом ацетилирования, были невосприимчивыми к TsA-индуцированной гибели клеток (Hayakawa et al., 2008), но неясно, может ли это поведение быть связано с нарушением SUMOylation или ацетилирования. Интересно, что ацетилированный Lys487 содержится в NLS и, таким образом, ацетилирование этого остатка может изменять локализацию модифицированного белка PML и регулировать его локализацию в ядре или цитоплазме. Деацетилирование этого остатка с помощью SIRT1 имеет решающее значение для ядерной локализации регулятора циркадных часов Per2 (Miki et al., 2012). Соответственно, опосредованное PML / PER2 усиление транскрипции, опосредованной BMAL1 / CLOCK, отменяется при мутации Lys487, показывая функциональную значимость этого сайта ацетилирования. Поскольку плодотворные исследования показали, что PML коиммунопреципитирует значительный уровень активности HDAC, большинство белков PML будет находиться в неацетилированном состоянии (Wu et al., 2001).

PML СУМОилирование

Модификация белков с помощью SUMO осуществляется многоступенчатым путем. Подобно конъюгации убиквитина, механизм SUMOylation также включает ферменты E1, E2 и E3 (Johnson et al., 1997). Белки SUMO синтезируются как предшественники, которые необходимо протеолитически процессировать сентрином / SUMO-специфическими протеазами (SENP), чтобы выявить С-концевой диглициновый мотив. Зрелый SUMO затем активируется АТФ-зависимым образом ферментом E1 (SAE2 / Aos1) и катализирует образование тиоэфирной связи между C-концевым глицином SUMO и каталитическим остатком цистеина SAE2. Затем SUMO переносится в цистеин активного центра единственного известного SUMO E2-конъюгированного фермента Ubc9 (конъюгированный с убиквитином 9) (Johnson and Blobel, 1997).Наконец, Ubc9 передает SUMO целевому белку. Эта реакция приводит к образованию изопептидной связи между С-концевой карбоксильной группой SUMO и ε-аминогруппой акцепторного лизина. Этому процессу обычно способствуют лигазы SUMO E3, которые часто сами SUMOylated и / или содержат SIM (Yeh, 2009; Gareau and Lima, 2010). PML является одним из первых субстратов, которые были модифицированы SUMO (Boddy et al., 1996; Sternsdorf et al., 1997). Ранняя и новаторская работа над PML SUMOylation позволила получить инструменты и знания, которые подпитали всю область исследований SUMO.PML SUMOylated по трем лизинам членами семейства SUMO SUMO1, SUMO2 и SUMO3. PML может быть SUMOylated по Lys65 в RING-пальце, Lys160 в B1-боксе и Lys490 в NLS (Kamitani et al., 1998). Эти модификации происходят иерархически, поскольку SUMOylation на Lys160 является предпосылкой для SUMOylation на Lys65. Микроскопия с высоким разрешением позволила получить захватывающее представление об архитектуре PML-NB и обнаружить SUMO1 в агрегированных пятнах белковой оболочки PML-Sp100 (Lang et al., 2010). На участках, содержащих SUMO1, также были обнаружены вторжения и экструзии из оболочки PML. Дифференциальная совместная локализация между PML и SUMO1 может также отражать разные степени SUMOylation PML. Напротив, SUMO2 и SUMO3 находились внутри PML-NBs (Lang et al., 2010). Одной из важных функций SUMOylation PML является образование нормальных ядерных телец (Ishov et al., 1999; Zhong et al., 2000). Восстановление флуоресценции после анализа фотообесцвечивания (FRAP) показало, что мутации Lys160 и Lys490 резко сокращают время пребывания мутантного белка PML в ядерных тельцах (Weidtkamp-Peters et al., 2008). В подтверждение структурной значимости SUMOylation, PML-NBs разрушаются во время митоза в результате де-SUMOylation (Everett et al., 1999). Но структура PML-NB также зависит от способности белков PML к самоассоциации посредством N-концевого домена RBCC (Borden, 2008). Эта самоассоциация д. Также объяснить данные, показывающие, что экспрессия формы PML, мутированной во всех трех SUMO -илированных лизинах, все еще позволяет образование PML-NBs (Lallemand-Breitenbach et al., 2001). Актуальность SUMOилирования белка для архитектуры PML-NB также подтверждается анализом клеток Ubc9 ^{— / —} с дефектом SUMOylation, которые обнаруживают дефекты PML-NB (Nacerddine et al., 2005). Стабильная сборка PML-NB также зависит от присутствия SIM-домена, который связывает SUMO нековалентным образом. SIM-карты обычно состоят из гидрофобного ядра, которое часто окружено кислотными остатками. SIM / SUMO взаимодействия усиливают или определяют взаимодействие с другими SUMOylated белками. Актуальность PML SIM для образования PML-NB была поставлена ​​под сомнение FRAP-анализом изоформы PML-VI, в которой отсутствует SIM. Скорость обмена PML-VI в PML-NB была лишь незначительно ниже, чем скорость обмена, измеренная для SIM-содержащих изоформ PML (Weidtkamp-Peters et al., 2008). Однако эти исследования были выполнены на клетках, содержащих эндогенный PML, что повышает вероятность того, что на поведение PML-VI может влиять ассоциация с эндогенными формами PML, несущими SIM. Сила взаимодействий SUMO / SIM может дополнительно регулироваться с помощью CK2-обеспечиваемого фосфорилирования участка серинов, непосредственно примыкающего к C-концевому SIM (Stehmeier and Muller, 2009). Эти взаимодействия также можно контролировать с помощью ацетилирования SUMO, которое нейтрализует основные заряды и, таким образом, предотвращает связывание с SIM PML.Экспрессия имитирующей ацетилирование формы SUMO ведет к уменьшению размера и количества PML-NBs, а также предотвращает рекрутирование Daxx (белка, ассоциированного с доменом смерти) в эти субядерные структуры (Ullmann et al., 2012). Фармакологические данные свидетельствуют о том, что HDAC класса I противодействуют ацетилированию SUMO, и будет очень интересно определить физиологически релевантные сигналы, регулирующие статус ацетилирования SUMO в будущем. Другие функции SUMOилирования PML зависят от конъюгированной изоформы SUMO и от длины цепи поли-SUMO (Fu et al., 2005; Mukhopadhyay et al., 2006). В то время как важность разветвленных цепей SUMO2 / 3 для последующего убиквитинирования PML обсуждается ниже, др. Отчет подчеркивает особую важность олигомеризованного SUMO3 для ядерной локализации PML (Fu et al., 2005).

Состояние SUMOylation PML можно регулировать различными способами: они включают ферментативные механизмы, выполняемые лигазами SUMO и протеолитическими ферментами SENP, неферментативные механизмы, такие как внутриклеточное окислительно-восстановительное состояние (Bossis and Melchior, 2006), а также, вероятно, относительную доступность и локализация неконъюгированных SUMO1 и SUMO2 / 3 (Lang et al., 2010). Базальное SUMOylation обеспечивается прямым связыванием пальца PML RING с ферментом SUMO E2 Ubc9 (Duprez et al., 1999). Лигазам SUMO E3 не нужен специализированный каталитический центр, так как они функционируют, связывая загруженный SUMO Ubc9 и субстратный белок (Yeh, 2009; Gareau and Lima, 2010). Этот механизм индуцированной близости достаточен для усиления SUMOylation, и, соответственно, было предложено несколько ферментов действовать как лигазы SUMO E3 для PML. Конъюгация SUMO2 (но не SUMO1) усиливается RanBP2, что позволяет предположить, что эта лигаза E3 функционирует как паралог-специфический фермент (Tatham et al., 2005). Еще два фермента-кандидата обладают деацетилирующими функциями: один — HDAC7, который демонстрирует повышенное связывание PML в клетках, стимулированных TNF. Функция лигазы SUMO E3 была также воспроизведена в бесклеточной системе с очищенными компонентами, таким образом показывая, что этот эффект является прямым (Gao et al., 2008). Другой деацетилазой является NAD-зависимый фермент SIRT1, который стимулирует SUMOylation PML независимо от деацетилазы (Campagna et al., 2011). Также белок PIAS1 был идентифицирован как белок, взаимодействующий с PML, обладающий способностью усиливать SUMOylation PML, как показали эксперименты in vivo и in vitro (Rabellino et al., 2012). Относительная специфичность этих ферментов E3, вероятно, ограничена, поскольку данная лигаза SUMO E3 обычно может усиливать статус SUMOylation нескольких различных белков-субстратов. Следовательно, будет интересно исследовать SUMOylation эндогенного белка PML в отсутствие одной или нескольких из этих обсуждаемых лигаз E3, чтобы выявить их относительный вклад в различные пути передачи сигналов. Ферментативное десумоилирование PML опосредуется несколькими SENP. SENP-1 снижает SUMOylation PML после обработки клеток IL-6 (Ohbayashi et al., 2008). Эксперименты по временной трансфекции показали, что SENP-5 может удалить SUMO2 или SUMO3 из Lys160 или Lys490, но не смог удалить SUMO1 из этих двух положений. С другой стороны, экспрессия SENP-5 приводит к деконъюгации всех трех изоформ SUMO из Lys65 (Gong and Yeh, 2006). PML, модифицированный поли-SUMO, также является субстратом для SENP6, который отдает предпочтение полимерам SUMO и специфичен для субстратов, модифицированных SUMO2 / 3. Опосредованное Si-РНК истощение SENP-6 приводит к увеличению количества и размера PML-NB и позволяет обнаруживать повышенное SUMOylation PML (Tatham et al., 2005; Hattersley et al., 2011).

PML IS Гилирование и убиквитинирование

Слитый белок PML-RARα может быть модифицирован убиквитин-родственным белком ISG15. Также конъюгация ISG15 происходит E1 / E2 / E3-зависимым образом, и ISGилирование домена PML в PML-RARα наблюдалось после сверхэкспрессии E1-подобного убиквитин-активирующего фермента для ISG15 (Shah et al., 2008). Будет интересно идентифицировать модифицированный сайт и измерить физиологическую регуляцию этого PTM.Конъюгация убиквитиновых цепей с белками имеет разные последствия. В то время как присоединение Lys48-связанных цепей ведет к последующему протеасомному разрушению модифицированного белка, присоединение не-Lys48-разветвленных цепей убиквитина имеет регуляторные последствия (Varshavsky, 2012). Подобно системе SUMO, убиквитинирование также является АТФ-зависимым процессом, который протекает по каскадам E1, E2 и E3. Лигазы убиквитина E3 делятся на несколько групп, включая самую большую группу E3, связанных с RING finger и RING finger (Budhidarmo et al., 2012). Учитывая центральную значимость PML как сильно связанного концентратора, который интегрирует и регулирует множество различных сигнальных путей, неудивительно, что убиквитинирование PML использует множество различных лигаз убиквитина E3. Физиологически релевантная убиквитин-зависимая деградация ПМЛ происходит для контроля его периода полужизни в нестимулированных клетках, а также после стимулов, таких как гипоксия, которые приводят к его деградации (Lallemand-Breitenbach et al., 2008; Tatham et al., 2008; Yuan et al. ., 2011).Деградация PML и разрушение PML-NB могут быть также вызваны немедленным ранним белком ICP0 вируса простого герпеса типа 1 (HSV-1) (Cuchet-Lourenco et al., 2012). ICP0 напрямую взаимодействует с PML-I, и деградация его партнера по взаимодействию зависит от интактного мотива RING-пальца в этой вирусной ubiquitin E3 лигазе (Maul and Everett, 1994; Boutell et al., 2002; Gu and Roizman, 2003). Также гипоксия-опосредованная деградация PML происходит по SUMO-независимому пути. Гипоксические условия сокращают период полужизни белка PML, а также приводят к его увеличению убиквитинирования (Yuan et al., 2011). Гипоксия приводит к CDK1 / 2-опосредованному фосфорилированию PML по Ser518 по механизмам, которые плохо изучены. Это фосфорилирование, в свою очередь, создает сайт стыковки для Pin1, который предположительно вызывает конформационные изменения. Важность Pin1 подчеркивается открытием, что истощение Pin1 также устраняет вызванное гипоксией разрушение PML. Пролилизомеризация делает возможным последующее рекрутирование компонентов многосубиквитинового лигазного комплекса ubiquitin E3 (Yuan et al., 2011). Рекрутируемыми компонентами являются Cullin-3 и адаптер субстрата KLHL20, которые необходимы для индуцированного гипоксией убиквитинирования PML, а также для устойчивого состояния убиквитинирования в нормоксических условиях.Анализ рака простаты человека показал, что избыточная экспрессия KLHL20 и Pin1 коррелирует с подавлением PML, указывая тем самым, что этот протеолитический путь также имеет патофизиологическое значение (Yuan et al., 2011). Другой разрушающей PML лигазой E3 млекопитающих является E6AP (белок, ассоциированный с E6 HPV). Его сверхэкспрессия вызывает убиквитинирование и протеасомную деградацию PML, в то время как клетки, лишенные этой лигазы E3, показывают повышенные уровни PML. Эксперименты in vitro с очищенными белками показали, что E6AP запускает убиквитинирование PML (Louria-Hayon et al., 2009), что доказывает, что E6AP удовлетворяет всем критериям лигазы E3 bonafide PML. Патофизиологическое значение оси E6AP-PML для развития B-клеточной лимфомы было показано на моделях мышей, где гетерозиготных мышей E6AP скрещивали с трансгенными мышами Eμ-myc, которые являются широко используемой моделью для изучения лимфомы Беркитта. Гетерозиготность E6AP приводила к значительному отсроченному началу Myc-индуцированного лимфомагенеза. Лимфоидные клетки мышей Eμ-myc / E6AP ^+/- показали повышенные уровни ПМЛ и сопутствующее повышенное опосредованное ПМЛ старение (Wolyniec et al., 2012). Анализ материала пациентов показал повышенную экспрессию E6AP в 60% лимфом Беркитта человека. Поскольку подавление E6AP в клетках B-лимфомы восстанавливает экспрессию супрессора опухолей PML (Wolyniec et al., 2012), эта лигаза убиквитина E3 может быть привлекательной лекарственной мишенью для лечения неходжкинских лимфом. Но это утверждение также верно для других лигаз E3, действующих на PML, поскольку оно может восстанавливать экспрессию опухолевого супрессора PML, который теряется или снижается во многих различных опухолях человека (Bernardi and Pandolfi, 2007; Salomoni et al., 2012).

Модификации PML-RARα

PML-RARα Фосфорилирование

В то время как наши знания о фосфорилировании PML неуклонно растут, об этой модификации онкогенного слитого белка PML-RARα известно меньше. Слияние гена Pml с геном рецептора ретиноевой кислоты (RA) α ( Rarα ) посредством хромосомной транслокации t (15, 17) генерирует гибридный белок, который сохраняет N-концевую часть PML, включая его фосфорилирование. сайты (De The et al., 1991; Какидзука и др., 1991). Изменения в общей структуре и локализации PML-RARα предположительно будут генерировать паттерны фосфорилирования, которые отличаются от PML дикого типа. Но также могут иметь место различия в кинетике, как показано на примере фосфорилирования Ser38, вызванного повреждением ДНК, которое легко индуцируется для PML и происходит только отсроченным образом для PML-RARα (Gresko et al., 2009). РА часто используется для лечения ПМЛ, и этот агент также вызывает остановку роста клеток, инициирующих лейкемию (LIC).CAMP-зависимое фосфорилирование PML-RARα Ser873 является критическим для деградации PML-RARα и последующего клиренса LICs (Nasr et al., 2008). Инициируемое RA или цАМФ фосфорилирование фрагмента RARα белка PML-RARα происходит в RARα Ser369. Это фосфорилирование может осуществляться с помощью MSK1 и позволяет циклин-зависимой киназе 7 (CDK7) фосфорилировать RARα по Ser77 (Gaillard et al., 2006; Bruck et al., 2009). Мутация сайта фосфорилирования Ser369 в PML-RARα дает белок с пониженной чувствительностью к разрушению, запускаемому RA, что приводит к устойчивости к RA (Nasr et al., 2008). Эти данные показывают актуальность фосфорилирования PML-RARα для клинически значимой деградации этого онкогенного слитого белка и подчеркивают необходимость узнать больше о фосфорилировании PML-RARα в будущем.

PML-RARα Ацетилирование

В настоящее время только косвенные данные свидетельствуют о функциональной роли ацетилирования PML-RARα в прогрессировании заболевания, как показали фармакологические данные на модели трансгенных мышей. У мышей, экспрессирующих PML-RARα, развивается лейкоз, который поддается лечению RA.Эта мышиная модель воспроизводит функцию PML-RARα как репрессора транскрипции, и репрессорная активность теряется при обработке клеток RA в сочетании с TsA (He et al., 1998). Было бы интересно изучить, связана ли активность TsA с увеличением ацетилирования белка PML-RARα или другими факторами. Ацетилирование происходит для лизинов, остатков, которые также можно модифицировать убиквитинированием и сумоилированием. Следовательно, возможно, что ацетилирование PML также влияет на две другие модификации, которые часто встречаются в конкуренции за немодифицированные боковые цепи лизинов (Li et al., 2012).

PML-RARα СУМОилирование

Слитый белок PML-RARα все еще содержит два из трех сайтов SUMOylation PML в Lys65 и Lys160. Данные, полученные на клеточных моделях и на трансгенных животных, показывают необходимость сайта Lys160 SUMOylation в части PML гибридного белка для развития острой PML (Zhu et al., 2005). Lys160 SUMOylation важно для связывания с репрессором транскрипции Daxx, что повышает вероятность того, что Daxx-опосредованная репрессия генов важна для лейкемической трансформации.СУМОилирование PML-RARα также необходимо для индуцированной триоксидом мышьяка деградации PML-RARα. Несколько механизмов приводят к запускаемому мышьяком SUMOylation PML-RARα, что является предпосылкой для его убиквитин-опосредованной деградации, как обсуждается ниже. Мышьяк вызывает окислительный стресс (Kawata et al., 2007), который облегчает образование дисульфидных связей между белками PML, что приводит к мультимеризации PML и нацеливанию на ядерные тельца (Jeanne et al., 2010). Кроме того, мышьяк напрямую связывается с цистеинами PML, что позволяет улучшить связывание Ubc9 и повысить SUMOylation PML (Jeanne et al., 2010; Zhang et al., 2010). Мышьяк вызывает модификацию PML / RARα в Lys65 и Lys160 за счет смешанных цепей поли-SUMOилирования, содержащих все три изоформы SUMO (Lallemand-Breitenbach et al., 2008; Tatham et al., 2008; Weisshaar et al., 2008). Состояние SUMOylation PML-RARα также регулируется лигазами E3, такими как PIAS1 (Rabellino et al., 2012), но неясно, вносят ли лигазы E3 или вспомогательные белки вклад в индуцированное мышьяком SUMOylation.

PML-RARα Убиквитинирование

Особый патофизиологический интерес представляет убиквитин-зависимая деградация PML-RARα двумя клинически активными лекарствами, мышьяком и RA.SUMO-ubiquitin-каскад был идентифицирован несколькими группами как молекулярный механизм, ведущий к опосредованной мышьяком деградации PML-RARα (Lallemand-Breitenbach et al., 2008; Tatham et al., 2008; Weisshaar et al., 2008). ). Первоначальное индуцированное мышьяком поли-SUMOилирование Lys160 создает сайты стыковки для убиквитинлигазы RNF4 (белок пальца RING 4), который содержит 4 SIM-карты и, таким образом, может быть закреплен на этих смешанных цепях. RNF4, в свою очередь, может украшать PML Lys48-разветвленным убиквитином в Lys401 и, возможно, в других сайтах и, таким образом, вызывать его протеасомную элиминацию.RNF4 не может различать паралоги SUMO, что повышает вероятность того, что также смешанные поли-SUMO цепи функционируют в пути деградации PML (Tatham et al., 2008). Этот механизм встречается не только для PML-RARα, но в основном аналогичен PML, который также разлагается мышьяком. Поскольку SUMOylation PML является первичным событием, за которым следует полиубиквитинирование, начальная модификация SUMO является решающим и критическим шагом. Соответственно, мутация сайта SUMOylation в Lys160 делает мутированный белок PML устойчивым к индуцированной мышьяком деградации (Lallemand-Breitenbach et al., 2008). Хотя эти элегантные исследования выявили подробный механизм разложения PML-RARα, вызванного мышьяком, механизмы, опосредующие элиминацию PML-RARα, вызванную RA, менее ясны. Этот протеолитический путь зависит от активации транскрипции и требует связывания ДНК и лиганд-зависимого трансактивирующего домена (Zhu et al., 1999). Эта индуцированная RA транскрипционная программа приводит к опосредованному протеасомами разрушению PML-RARα, но вовлеченные молекулы и события убиквитинирования остаются неясными.Два других члена семейства лигаз убиквитина E3 RING были идентифицированы как медиаторы деградации PML-RARα: SIAh2 и SIAh3 (семь заочно гомологов 1/2). Сверхэкспрессия SIAh2 или SIAh3 ведет к убиквитин / протеасомозависимой деградации PML-RARα (Pietschmann et al., 2012), но в настоящее время неизвестно, контролирует ли этот процесс базальную или индуцированную сигналом деградацию PML-RARα.

Outlook

По-видимому, многие модификации PML происходят иерархически и своевременно организованно, как схематично показано на рисунке 2.События фосфорилирования или ацетилирования представляют собой типичные отправные точки многих каскадов PTM, в то время как деградационное убиквитинирование является характерной необратимой конечной точкой. Как может быть так, что на ПМЛ воздействует так много различных модифицирующих ферментов? Учитывая его участие во множестве биологических функций, это, безусловно, один из центральных сигнальных узлов, который необходимо контролировать и настраивать с помощью множества различных сигнальных путей. Быстрое развитие масс-спектрометрической методологии и инструментов позволит идентифицировать больше и, вероятно, также новых PTM в PML-NB.Также будет уместно четко различать паттерны ПТМ, которые возникают в нестимулированных базальных стационарных условиях или в ответ на конкретные сигналы более систематическим образом. Масс-спектрометрия также может прояснить, ограничиваются ли некоторые модификации ПМЛ конкретными клетками или тканями, что открывает новые возможности для исследований. Дальнейшая работа также позволит выявить больше временно задействованных модификаторов PML-NB, которые служат для регулирования статуса модификации PML. В будущих экспериментах будет интересно количественно оценить возникновение и регуляцию модификации PML с использованием мечения стабильных изотопов аминокислотами в экспериментах на клеточных культурах (SILAC).Некоторые модификации, такие как фосфорилирование или ацетилирование, могут быть обнаружены с помощью специфичных для модификации антител, что позволяет определять индивидуальные модификации для эндогенных белков PML. Эти антитела также могут быть полезны для анализа возможного появления специализированных подгрупп PML-NB. Функциональная роль отдельных модификаций может быть выявлена ​​путем анализа мышей с ноккином, которые экспрессируют варианты PML, которые мутировали в отдельных сайтах модификации.

Рисунок 2.Избранные примеры возникновения иерархических и комбинаторных PML PTM. Показаны фосфорилирование (p), ацетилирование (Ac), моно- и поли-SUMOилирование (S и S-S) и полиубиквитинирование (Ubi-Ubi), показаны участвующие ферменты.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа поддержана проектами Немецкого исследовательского фонда SCHM 1417 / 7-1, SCHM 1417 / 8-1, SCHM1417 / 9-1, SFB / TRR 81 и международной программой выпускников PROMISE (IRTG1566).Мы также признательны за финансирование проектами Немецкой службы академических обменов A / 08/98404 и A / 11/

.

Список литературы

Альшайх-Барток, О., Хаупт, С., Алкалай-Снир, И., Сайто, С., Аппелла, Э., и Хаупт, Ю. (2008). PML усиливает регуляцию p53 с помощью CK1 в ответ на повреждение ДНК. Онкоген 27, 3653–3661.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Бао-Лей, Т., Чжу-Чжун, М., Йи, С., Цзюнь-Цзе, К., Янь, Д., Хуа, Л. и др.(2006). Блокирование PML нарушает путь передачи сигнала p53 и подавляет апоптоз, индуцированный облучением в клетках карциномы молочной железы MCF-7. J. Cell. Биохим . 97, 561–571.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Белл, Дж. Л., Малюкова, А., Холиен, Дж. К., Коач, Дж., Паркер, М. В., Кавалларис, М., и др. (2012). TRIM16 действует как убиквитин-лигаза E3 и может гетеродимеризоваться с другими членами семейства TRIM. PLoS ONE 7: e37470.DOI: 10.1371 / journal.pone.0037470

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Бернарди, Р., Скаглиони, П. П., Бергманн, С., Хорн, Х. Ф., Вусден, К. Х., и Пандольфи, П. П. (2004). PML регулирует стабильность p53, связывая Mdm2 с ядрышком. Nat. Ячейка Биол . 6, 665–672.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Бишоф О., Кирш О., Пирсон М., Итаана К., Пеличчи П. Г. и Дежан А. (2002).Деконструкция преждевременного старения, вызванного ПМЛ. EMBO J . 21, 3358–3369.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Бодди, М. Н., Хау, К., Эткин, Л. Д., Соломон, Э., Фримонт, П. С. (1996). PIC 1, новый убиквитиноподобный белок, который взаимодействует с компонентом PML мультипротеинового комплекса, который нарушается при остром промиелоцитарном лейкозе. Онкоген 13, 971–982.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Борден, К.Л., Бодди, М. Н., Лалли, Дж., О’Рейли, Н. Дж., Мартин, С., Хоу, К. и др. (1995). Структура раствора домена пальца RING из протоонкопротеина PML острого промиелоцитарного лейкоза. EMBO J . 14, 1532–1541.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Бутелл К., Садис С. и Эверетт Р. Д. (2002). Немедленно-ранний белок ICP0 вируса простого герпеса типа 1 и выделенный домен пальца RING действуют как убиквитин E3-лигаза in vitro . Дж.Вирол . 76, 841–850.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Bruck, N., Vitoux, D., Ferry, C., Duong, V., Bauer, A., De The, H., et al. (2009). Каскад координированного фосфорилирования, инициированный p38MAPK / MSK1, направляет RARalpha к промоторам-мишеням. EMBO J . 28, 34–47.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Campagna, M., Herranz, D., Garcia, M. A., Marcos-Villar, L., Gonzalez-Santamaria, J., Gallego, P., et al. (2011). SIRT1 стабилизирует PML, способствуя его сумоилированию. Разница в гибели клеток . 18, 72–79.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Carracedo, A., Weiss, D., Leliaert, A. K., Bhasin, M., De Boer, V. C., Laurent, G., et al. (2012). Роль метаболизма ПМЛ при раке груди. J. Clin. Инвестировать . 122, 3088–3100.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чанг, К.С., Фан, Ю. Х., Андрефф, М., Лю, Дж., И Му, З. М. (1995). Ген PML кодирует фосфопротеин, связанный с ядерным матриксом. Кровь 85, 3646–3653.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Чо, Э. Дж., И Ким, Дж. С. (2012). Эффекты краудинга на формирование и поддержание ядерных тел: выводы из молекулярно-динамического моделирования простых сферических модельных частиц. Biophys. J . 103, 424–433.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кондемин, W., Takahashi, Y., Zhu, J., Puvion-Dutilleul, F., Guegan, S., Janin, A., et al. (2006). Характеристика изоформ эндогенного промиелоцитарного лейкоза человека. Cancer Res . 66, 6192–6198.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Куше-Лоренко, Д., Ванни, Э., Гласс, М., Орр, А., и Эверетт, Р. Д. (2012). Убиквитинлигаза ICP0 вируса простого герпеса 1 взаимодействует с изоформой I PML и вызывает его SUMO-независимую деградацию. Дж. Вирол .86, 11209–11222.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Деллер, Г., Чинг, Р. В., Дехгани, Х., Рен, Ю., и Базет-Джонс, Д. П. (2006a). Количество ядерных тел PML увеличивается в ранней S-фазе за счет механизма деления. J. Cell Sci . 119, 1026–1033.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Деллер, Г., Эскив, К. Х., Дехгани, Х., Чинг, Р. У., и Базет-Джонс, Д. П. (2006b). Митотические накопления белка PML способствуют восстановлению ядерных тел PML в G1. J. Cell Sci . 119, 1034–1042.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Де Зе, Х., Лавау, К., Маркио, А., Хомьен, К., Дегос, Л., и Дежан, А. (1991). Слитая мРНК PML-RAR альфа, генерируемая транслокацией t (15; 17) при остром промиелоцитарном лейкозе, кодирует функционально измененный RAR. Cell 66, 675–684.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Дюпре, Э., Саурин, А. Дж., Дестерро, Дж.M., Lallemand-Breitenbach, V., Howe, K., Boddy, M. N., et al. (1999). Модификация SUMO-1 белка PML острого промиелоцитарного лейкоза: последствия для ядерной локализации. J. Cell Sci . 112 (Pt 3), 381–393.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Эверетт Р. Д., Ломонте П., Стернсдорф Т., Ван Дриел Р. и Орр А. (1999). Регуляция клеточного цикла модификации PML и состава ND10. J. Cell Sci . 112 (Pt 24), 4581–4588.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Фей, М., Лу, М., Ван, Ю., Чжао, Ю., Хэ, С., Гао, С., и др. (2009). Индуцированная триоксидом мышьяка остановка роста клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека с участием экспрессии и локализации FOXO3a. Med. Онкол . 26, 178–185.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Fu, C., Ahmed, K., Ding, H., Ding, X., Lan, J., Yang, Z., et al. (2005). Стабилизация ядерной локализации PML путем конъюгации и олигомеризации SUMO-3. Онкоген 24, 5401–5413.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Gaillard, E., Bruck, N., Brelivet, Y., Bour, G., Lalevee, S., Bauer, A., et al. (2006). Фосфорилирование с помощью PKA усиливает альфа-активность рецептора ретиноевой кислоты за счет увеличения взаимодействия и фосфорилирования циклином H / cdk7. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103, 9548–9553.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гао, К., Хо, К. К., Рейнеке, Э., Лам М., Ченг X., Станя К. Дж. И др. (2008). Гистоновая деацетилаза 7 способствует сумоилированию PML и необходима для образования ядерных тел PML. Mol. Клетка. Биол . 28, 5658–5667.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Geng, Y., Monajembashi, S., Shao, A., Cui, D., He, W., Chen, Z., et al. (2012). Вклад С-концевых областей изоформ II и V белка промиелоцитарного лейкоза (PML) в формирование ядерных тел PML. J. Biol.Chem . 287, 30729–30742.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Джорджи К., Ито К., Лин Х. К., Сантанджело К., Вецковски М. Р., Лебедзинска М. и др. (2010). PML регулирует апоптоз в эндоплазматическом ретикулуме, модулируя высвобождение кальция. Наука 330, 1247–1251.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Греско, Э., Риттерхофф, С., Севилья-Перес, Дж., Рошич, А., Фробиус, К., Котевич, И., и другие. (2009). Супрессор опухоли PML регулируется HIPK2-опосредованным фосфорилированием в ответ на повреждение ДНК. Онкоген 28, 698–708.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гу Х., Ройзман Б. (2003). Распад промиелоцитарного лейкоза и белков Sp100 вирусом простого герпеса 1 опосредуется убиквитин-конъюгированным ферментом UbcH5a. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 100, 8963–8968.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Haupt, S., Ди Агостино, С., Мизрахи, И., Альшайх-Барток, О., Вурхов, М., Дамалас, А. и др. (2009). Белок промиелоцитарного лейкоза необходим для усиления функции мутантного р53. Cancer Res . 69, 4818–4826.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хаякава, Ф., Абэ, А., Китабаяси, И., Пандольфи, П. П., и Наое, Т. (2008). Ацетилирование PML участвует в апоптозе, опосредованном ингибитором гистондеацетилазы. J. Biol. Chem . 283, 24420–24425.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

He, L.Z., Guidez, F., Tribioli, C., Peruzzi, D., Ruthardt, M., Zelent, A., et al. (1998). Различное взаимодействие PML-RARalpha и PLZF-RARalpha с корепрессорами определяет дифференциальные ответы на RA в APL. Nat. Genet . 18, 126–135.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Hofmann, T. G., Moller, A., Sirma, H., Zentgraf, H., Taya, Y., Droge, W., et al.(2002). Регулирование активности р53 путем его взаимодействия с гомеодомен-взаимодействующей протеинкиназой-2. Nat. Ячейка Биол . 4, 1–10.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хорнбек, П. В., Корнхаузер, Дж. М., Ткачев, С., Чжан, Б., Скржипек, Э., Мюррей, Б. и др. (2012). PhosphoSitePlus: исчерпывающий ресурс для исследования структуры и функции экспериментально определенных посттрансляционных модификаций у человека и мыши. Nucleic Acids Res .40, D261 – D270.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Insinga, A., Monestiroli, S., Ronzoni, S., Carbone, R., Pearson, M., Pruneri, G., et al. (2004). Нарушение ацетилирования р53, стабильности и функции онкогенным фактором транскрипции. EMBO J . 23, 1144–1154.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ишов, А.М., Сотников, А.Г., Негорев, Д., Владимирова, О.В., Нефф, Н., Камитани, Т. и др.(1999). PML является критическим для образования ND10 и рекрутирует PML-взаимодействующий белок daxx в эту ядерную структуру при модификации с помощью SUMO-1. J. Cell Biol . 147, 221–234.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ито, К., Карраседо, А., Вайс, Д., Араи, Ф., Ала, У., Авиган, Д. Е. и др. (2012). Путь PML-PPAR-дельта окисления жирных кислот регулирует поддержание гемопоэтических стволовых клеток. Nat. Мед . 18, 1350–1358.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Жанна, М., Lallemand-Breitenbach, V., Ferhi, O., Koken, M., Le Bras, M., Duffort, S., et al. (2010). Окисление PML / RARA и связывание мышьяка инициируют противолейкозный ответ As2O3. Cancer Cell 18, 88–98.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Джонсон, Э. С., Швинхорст, И., Домен, Р. Дж., И Блобель, Г. (1997). Убиквитиноподобный белок Smt3p активируется для конъюгации с другими белками гетеродимером Aos1p / Uba2p. EMBO J .16, 5509–5519.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Джул-Ларсен А., Грудич А., Бьерквиг Р. и Бо С. О. (2010). Субклеточное распределение ядерных дефектных по импорту изоформ белка промиелоцитарного лейкоза. BMC Mol. Биол . 11:89. DOI: 10.1186 / 1471-2199-11-89

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Какидзука, А., Миллер, В. Х. младший, Умесоно, К., Уоррелл, Р. П. младший, Франкель, С. Р., Мурти, В.V., et al. (1991). Хромосомная транслокация t (15; 17) при остром промиелоцитарном лейкозе человека объединяет RAR-альфа с новым предполагаемым фактором транскрипции, PML. Cell 66, 663–674.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Камитани Т., Кито К., Нгуен Х. П., Вада Х., Фукуда-Камитани Т. и Йе Э. Т. (1998). Идентификация трех основных сайтов сенторизации в PML. J. Biol. Chem . 273, 26675–26682.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кавата, К., Йоку, Х., Симадзаки, Р., и Окабе, С. (2007). Классификация токсичности тяжелых металлов с помощью анализа микрочипов ДНК человека. Environ. Sci. Технол . 41, 3769–3774.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Кепкай Р., Аттвуд К. М., Зив Ю., Шайло Ю. и Деллер Г. (2011). Истощение KAP1 увеличивает количество ядерных тел PML вместе с ультраструктурными изменениями хроматина. Cell Cycle 10, 308–322.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кисслих, А., фон Микеч, А., и Хеммерих, П. (2002). Зависимая от клеточного цикла ассоциация тел PML с сайтами активной транскрипции в ядрах клеток млекопитающих. J. Struct. Биол . 140, 167–179.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Lallemand-Breitenbach, V., Jeanne, M., Benhenda, S., Nasr, R., Lei, M., Peres, L., et al. (2008). Мышьяк разрушает PML или PML-RARalpha через путь, опосредованный SUMO RNF4 / убиквитином. Nat. Ячейка Биол .10, 547–555.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лаллеманд-Брайтенбах В., Чжу Дж., Пувион Ф., Кокен М., Оноре Н., Дубейковский А. и др. (2001). Роль сумоляции промиелоцитарного лейкоза (ПМЛ) в формировании ядерного тела, рекрутировании 11S протеасом и As2O3-индуцированной ПМЛ или деградации рецептора ПМЛ / ретиноевой кислоты альфа. J. Exp. Мед . 193, 1361–1371.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ланг, М., Jegou, T., Chung, I., Richter, K., Munch, S., Udvarhelyi, A., et al. (2010). Трехмерная организация ядер промиелоцитарного лейкоза. J. Cell Sci . 123, 392–400.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ли Ю. Р., Юань, В. К., Хо, Х. К., Чен, К. Х., Ши, Х. М., и Чен, Р. Х. (2010). Адаптер субстрата Cullin 3 KLHL20 опосредует убиквитинирование DAPK для контроля интерфероновых ответов. EMBO J . 29, 1748–1761.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ли, Х., Виттвер, Т., Вебер, А., Шнайдер, Х., Морено, Р., Мэн, Г. Н. и др. (2012). Регулирование активности NF-kappaB за счет конкуренции между ацетилированием RelA и убиквитинированием. Онкоген 31, 611–623.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лим, Дж. Х., Лю, Ю., Рейнеке, Э., и Као, Х. Ю. (2011). Митоген-активируемая протеинкиназа, регулируемая внеклеточным сигналом, киназа 2 фосфорилирует и способствует белково-зависимому обмену белка промиелоцитарного лейкоза Pin1. J. Biol. Chem . 286, 44403–44411.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лин, Д. Ю., Хуанг, Ю. С., Дженг, Дж. К., Куо, Х. Ю., Чанг, К. К., Чао, Т. Т. и др. (2006). Роль SUMO-взаимодействующего мотива в модификации Daxx SUMO, субядерной локализации и репрессии сумоилированных факторов транскрипции. Mol. Cell 24, 341–354.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Louria-Hayon, I., Альшейх-Барток, О., Левав-Коэн, Ю., Зильберман, И., Бергер, М., Гроссман, Т. и др. (2009). E6AP способствует деградации супрессора опухолей PML. Разница в гибели клеток . 16, 1156–1166.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Мэннинг, Г., Уайт, Д. Б., Мартинес, Р., Хантер, Т., и Сударсанам, С. (2002). Комплемент протеинкиназы генома человека. Наука 298, 1912–1934.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Мол, Г.Г. и Эверетт Р. Д. (1994). Расположение ядра PML, клеточного члена семейства белков цинк-связывающего домена C3HC4, перестраивается во время инфицирования вирусом простого герпеса с помощью вирусного белка C3HC4 ICP0. Дж. Ген. Вирол . 75 (Pt 6), 1223–1233.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Мики Т., Сюй З., Чен-Гудспид М., Лю М., Ван Оорт-Янсен А., Ри М.А. и др. (2012). PML регулирует ядерную локализацию и циркадную функцию PER2. EMBO J . 31, 1427–1439.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Моллер А., Сирма Х., Хофманн Т. Г., Рюффер С., Климчак Э., Дроге В. и др. (2003). PML необходим для опосредованного гомеодомен-взаимодействующей протеинкиназой 2 (HIPK2) фосфорилирования p53 и остановки клеточного цикла, но он незаменим для образования доменов HIPK. Cancer Res . 63, 4310–4314.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Мухопадхяй, Д., Ayaydin, F., Kolli, N., Tan, S.H., Anan, T., Kametaka, A., et al. (2006). SUSP1 противодействует образованию видов, сильно конъюгированных с SUMO2 / 3. J. Cell Biol . 174, 939–949.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Nacerddine, K., Lehembre, F., Bhaumik, M., Artus, J., Cohen-Tannoudji, M., Babinet, C., et al. (2005). Путь SUMO важен для целостности ядра и сегрегации хромосом у мышей. Dev. Cell 9, 769–779.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Наср, Р., Guillemin, M.C., Ferhi, O., Soilihi, H., Peres, L., Berthier, C., et al. (2008). Ликвидация клеток, вызывающих острый промиелоцитарный лейкоз, посредством деградации PML-RARA. Nat. Мед . 14, 1333–1342.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Обаяси Н., Каваками С., Муромото Р., Тоги С., Икеда О., Камитани С. и др. (2008). Семейство цитокинов IL-6 модулирует активацию STAT3 путем десумоилирования PML посредством индукции SENP1. Biochem.Биофиз. Res. Коммуна . 371, 823–828.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Пирсон, М., Карбоне, Р., Себастьяни, К., Чосе, М., Фаджиоли, М., Сайто, С. и др. (2000). PML регулирует ацетилирование p53 и преждевременное старение, вызванное онкогенным Ras. Природа 406, 207–210.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Пичманн, К., Бухвальд, М., Мюллер, С., Кнауэр, С. К., Когль, М., Хайнцель, Т., и другие. (2012). Дифференциальная регуляция стабильности PML-RARalpha убиквитин-лигазами SIAh2 / SIAh3 и TRIAD1. Внутр. J. Biochem. Ячейка Биол . 44, 132–138.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Пуэнте, X. С., Пиньоль, М., Кесада, В., Конде, Л., Ордонез, Г. Р., Вильямор, Н. и др. (2011). Секвенирование всего генома выявляет повторяющиеся мутации при хроническом лимфолейкозе. Природа 475, 101–105.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Рабеллино, А., Картер Б., Константиниду Г., Ву С. Ю., Римесси А., Байерс Л. А. и др. (2012). SUMO E3-лигаза PIAS1 регулирует опухолевый супрессор PML и его онкогенный аналог PML-RARA. Cancer Res . 72, 2275–2284.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Реннер Ф., Морено Р. и Шмитц М. Л. (2010). Зависимая от SUMOylation локализация IKKepsilon в ядерных телах PML важна для защиты от гибели клеток, вызванной повреждением ДНК. Mol. Ячейка 37, 503–515.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Рикова, К., Го, А., Цзэн, К., Поссемато, А., Ю, Дж., Хаак, Х. и др. (2007). Глобальный обзор передачи сигналов фосфотирозина позволяет выявить онкогенные киназы при раке легких. Cell 131, 1190–1203.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Скаглиони, П. П., Юнг, Т. М., Цай, Л. Ф., Эрдджумент-Бромаж, Х., Кауфман, А. Дж., Сингх, Б., и другие. (2006). CK2-зависимый механизм деградации опухолевого супрессора PML. Cell 126, 269–283.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Шах, С. Дж., Блюмен, С., Питха-Роу, И., Китареван, С., Фримантл, С. Дж., Фенг, К., и др. (2008). UBE1L подавляет PML / RAR {alpha}, нацеливая домен PML на ISG15илирование. Mol. Рак . 7, 905–914.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Шен Т.Х., Лин, Х. К., Скаглиони, П. П., Юнг, Т. М., и Пандольфи, П. П. (2006). Механизмы образования PML-ядерных тел. Mol. Cell 24, 331–339.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сонг, М. С., Салмена, Л., Карраседо, А., Эгиа, А., Ло-Коко, Ф., Теруя-Фельдштейн, Дж. И др. (2008). Деубиквитинилирование и локализация PTEN регулируются сетью HAUSP-PML. Природа 455, 813–817.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сун, К.С., Ли, Ю. А., Ким, Э. Т., Ли, С. Р., Ан, Дж. Х. и Чой, К. Ю. (2011). Роль SUMO-взаимодействующего мотива в нацеливании HIPK2 на ядерные тельца PML и регуляции p53. Exp. Ячейка Res . 317, 1060–1070.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Татам, М. Х., Джеффрой, М. К., Шен, Л., Плехановова, А., Хаттерсли, Н., Джафрей, Э. Г. и др. (2008). RNF4 представляет собой поли-SUMO-специфичную убиквитинлигазу E3, необходимую для индуцированной мышьяком деградации ПМЛ. Nat. Ячейка Биол . 10, 538–546.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Татхам, М. Х., Ким, С., Джафрей, Э., Сонг, Дж., Чен, Ю. и Хэй, Р. Т. (2005). Уникальные связывающие взаимодействия между Ubc9, SUMO и RanBP2 раскрывают механизм выбора паралогов SUMO. Nat. Struct. Мол. Биол . 12, 67–74.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Тротман, Л. К., Алимонти, А., Скаглиони, П. П., Кутчер, Дж.А., Кордон-Кардо, К., и Пандольфи, П. П. (2006). Идентификация опухолевой супрессорной сети, противодействующей ядерной функции Akt. Природа 441, 523–527.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ван Дамм, Э., Лаукенс, К., Данг, Т. Х., и Ван Остаде, X. (2010). Курируемая вручную сеть взаимодействия ядерных тел PML обнаруживает важную роль PML-NBs в динамике SUMOylation. Внутр. J. Biol. Sci . 6, 51–67.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Weidtkamp-Peters, S., Lenser, T., Negorev, D., Gerstner, N., Hofmann, T.G., Schwanitz, G., et al. (2008). Динамика обмена компонентами в ядерных телах ПМЛ. J. Cell Sci . 121, 2731–2743.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Weisshaar, S. R., Keusekotten, K., Krause, A., Horst, C., Springer, H. M., Gottsche, K., et al. (2008). Триоксид мышьяка стимулирует модификацию SUMO-2/3, приводящую к RNF4-зависимому протеолитическому нацеливанию на ПМЛ. FEBS Lett .582, 3174–3178.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Волинец К., Шортт Дж., Де Станчина Э., Левав-Коэн Ю., Альшайх-Барток О., Лурия-Хайон И. и др. (2012). Убиквитинлигаза E6AP регулирует PML-индуцированное старение в лимфомагенезе, управляемом Myc. Кровь 120, 822–832.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Wu, W. S., Vallian, S., Seto, E., Yang, W. M., Edmondson, D., Roth, S., et al.(2001). Супрессор роста PML подавляет транскрипцию, функционально и физически взаимодействуя с гистоновыми деацетилазами. Mol. Ячейка Биол . 21, 2259–2268.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ян, К., Дэн, X., Лу, Б., Кэмерон, М., Фирнс, К., Патричелли, М. П. и др. (2010). Фармакологическое ингибирование BMK1 подавляет рост опухоли через белок промиелоцитарного лейкоза. Cancer Cell 18, 258–267.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

юаней, W.К., Ли, Ю. Р., Хуанг, С. Ф., Лин, Ю. М., Чен, Т. Ю., Чунг, Х. С. и др. (2011). Зависимый от убиквитинлигазы путь Cullin3-KLHL20 нацелен на PML, чтобы усилить передачу сигналов HIF-1 и прогрессирование рака простаты. Cancer Cell 20, 214–228.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Zhang, X. W., Yan, X. J., Zhou, Z. R., Yang, F. F., Wu, Z. Y., Sun, H. B., et al. (2010). Триоксид мышьяка контролирует судьбу онкобелка PML-RARalpha путем прямого связывания PML. Наука 328, 240–243.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чжун С., Мюллер С., Ронкетти С., Фримонт П. С., Дежан А. и Пандольфи П. П. (2000). Роль ПМЛ, модифицированного СУМО-1, в формировании ядерных тел. Кровь 95, 2748–2752.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Zhu, J., Gianni, M., Kopf, E., Honore, N., Chelbi-Alix, M., Koken, M., et al. (1999). Ретиноевая кислота индуцирует протеасомозависимую деградацию рецептора ретиноевой кислоты альфа (RARalpha) и онкогенных слитых белков RARalpha. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 96, 14807–14812.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Zhu, J., Zhou, J., Peres, L., Riaucoux, F., Honore, N., Kogan, S., et al. (2005). Сайт сумоилирования в PML / RARA важен для лейкемической трансформации. Cancer Cell 7, 143–153.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ural Legal Run 2016

Расстояние: 3 км, 5 км

29 мая 2016 года в Екатеринбурге состоялось главное спортивное событие юридического сообщества — международный благотворительный забег Ural Legal Run 2016.Местом проведения пробега стал Центральный парк культуры и отдыха имени Маяковского, крупнейший культурный объект уральской столицы и одно из самых любимых мест отдыха жителей Екатеринбурга и Свердловской области.

Победители гонки

Мужчины, дистанция 5 км

1 место: Максим Овчинников (17: 01,5)

2 место: Андрей Евтухов (18: 51,7)

3 место: Александр Шатов (19: 05,3)

Женщины, дистанция 5 км

1 место: Виктория Зыкова (24: 19,5)

2 место: Ярослава Дук (24: 38,6)

3 место: Ирина Превакова (24: 49,5)

Мужчины, дистанция 3 км

1 место: Александр Казанцев (11: 22,8)

2 место: Дмитрий Аминов (11: 30,4)

3 место: Егор Шмидт (11: 55,2)

Женщины, дистанция 3 км

1 место: Влада Богданова (12: 16,6)

2 место: Елизавета Сульженко (13: 41,0)

3 место: Наталья Зорина (14: 01,4)

Результаты всех участников доступны в протоколах по следующей ссылке.

Хосты

Забег организован профессиональной командой, состоящей из юристов, марафонцев, маркетологов, волонтеров и просто увлеченных представителей ряда российских юридических фирм, увлекающихся спортом и «умной благотворительностью». Гонка будет проводиться в соответствии со спортивным протоколом с соблюдением всех правил и стандартов поведения для спортивных мероприятий: машины скорой помощи, пункты приема напитков, справки, профессиональная команда судей и т. Д.

Благодарим за помощь

Оргкомитет Международного благотворительного забега юристов Ural Legal Run 2016 выражает глубокую и искреннюю благодарность всем участникам проекта:

Для поддержки:

Администрации Екатеринбурга и Агентству развития физической культуры, спорта и туризма Администрации города Екатеринбурга за поддержку проекта и помощь в организации мероприятия и лично Главе Екатеринбурга Евгению Ройзману, помощнику руководителя Екатеринбург Степан Чиганцев, руководитель Агентства развития физической культуры, спорта и туризма Людмила Фитина и специалист 1 категории Агентства развития физической культуры, спорта и туризма Александр Антонов.

Благотворительному фонду «Дети России» за активное продвижение Ural Legal Run в СМИ и техническую поддержку онлайн-регистрации участников и лично руководителю проекта «Ты ему нужен» Татьяне Дударенко, заместителю директора благотворительного фонда. «Дети России» Марина Панфилова и IT-менеджер Семен Смыслов.

Центральный парк культуры и отдыха имени В.В. Маяковскому за возможность провести пробег в парке и лично директору Роману Шадрину и руководителю организационного отдела Марии Бубенцовой.

Уральскому государственному юридическому университету за вклад в развитие проекта Ural Legal Run в Екатеринбурге и привлечению волонтеров, а также лично Президенту Владимиру Бублику и директору Института юстиции Уральского государственного юридического университета Максиму Гончарову.

Юридическим партнерам:

Группа компаний «Априори», Межрегиональная общественная организация по защите прав потребителей Блок-Пост, Адвокатское бюро BS Partners, юрист Игорь Зарубин, Группа юридических компаний ИНТЕЛЛЕКТ-С, Юридическая компания Конус, Агентство коммерческой безопасности «Мост», Группа компаний «Налоги и Финансовое право» , Группе компаний «Правовые интересы», Центру структурирования бизнеса TaxCoach, юридической фирме «Юрико» за финансовую поддержку организации Уральского юридического забега в Центральном парке.

Банк-партнер:

Альфа-Банку за доверие к благотворительному проекту и финансовую поддержку Пробега, а также лично PR-директору Екатеринбургского филиала Анне Шмелевой, директору по работе с объемным бизнесом Анне Стафеевой.

Партнерам:

Танцевальной школе Amante за яркую поддержку участников Ural Legal Run и лично Юлии Денисенко.

Группе компаний «Витек» за сладкие подарки детям и взрослым во время пробега и лично генеральному директору Александру Голенкову и маркетологу Ксении Кокосовой.

Decathlon Sports Retailer за интересный квест и подарки всем в день Ural Legal Run и лично Марине Черняевой и Юлии Сенцовой.

Клинике «Здоровье» за оказание медицинской помощи во время забега и лично заведующей педиатрической поликлиникой клиники «Здоровье» Майе Скляр.

ZoomZoomFamily за фоторепортаж и красивые фотографии с Ural Legal Run и лично Марату Габрахманову.

Школа правильного бега Я люблю Бег за активную разминку перед стартом и продвижение проекта в соцсетях, лично Александру Казанцеву и Татуане Дорохиной.

Knopka Business Service за финансовую поддержку и организацию Ural Legal Run и лично его руководителю Евгению Кобзеву.

Российский Красный Крест за волонтеров и оказание неотложной медицинской помощи во время Ural Legal Run, а также лично Дмитрию Вершинину и Маргарите Лопатиной.

Торговая компания «ЕвроАзия» за вкусным мороженым «Уралец» и лично директору Сергею Матяшкевичу и менеджеру по рекламе Оксане Мужиковой.

Чусовской компании питьевого водоснабжения за обеспечение водой всех участников Ural Legal Run.

ООО «ТыГРА ДИЗАЙН» за разработку и создание яркого дизайна баннеров и листовок для Ural Legal Run и лично Михаилу Поморцеву.

Компании Alt за предоставление фишек всем участникам и профессиональное судейство во время Ural Legal Run, а также лично Эрика Хасанова, Павла Шабашова и Татьяну Музипову.

Информационным партнерам:

Генеральному информационному партнеру «Новое Радио» за музыкальную поддержку Ural Legal Run и лично Марии Белоусовой.

Онлайн телеканал Малина.Ам за профессиональную видеосъемку мероприятия и лично Генеральному директору Екатерине Делай.

А к:

Гарант-Сервис-Екатеринбург, портал «Работа66», юридическая газета «Статус», портал JustMedia, портал «Моменты».

В команду:

Анастасия Андреевская, Екатерина Балина, Аркадий Брызгалин, Дмитрий Вершинин, Михаил Возчиков, Игорь Зарубин, Татьяна Зекунова, Сергей Козлов, Ярослав Савин, Дамир Садритдинов, Алексей Силиванов, Анна Чернышова, Евгений Шестаков.

Волонтерам:

Дмитрий Адищев, Денис Азаров, Иван Александров, Анастасия Антипова, Татьяна Арефьева, Мунько Балдаев, Полина Баталова, Анастасия Бородина, Иван Брындин, Анастасия Бухмиллер, Анна Бычкова, Алена Бычковская, Татьяна Вагенлейтнер, Илья Вагенлейтнер, Гаврелювик, Анна Вагенлейтнер , Алмаас Горохов, Эвелин Гунько, Тейфур Гульмаммедов, Александр Доржин, Олег Дымшаков, Анастасия Ефимова, Чодор Заяхаев, Елена Зимовец, Мария Зыкова, Елена Зяблова, Данил Кизеров, Анастасия Кобылмакова, Виктория Колмакова, Виктория Колмакова, Булатлы Колмакова, Булатлы Колмакова, Булаты Колмакова Коурова, Надежда Крамаренко, Валерия Крохалева, Инна Куманева, Анастасия Курочкина, Елизавета Лебединская, Арина Лисс, Мария Логиновских, Анастасия Лукина, Роман Лукманов, Андрей Лунев, Елена Лысых, Анастасия Масинова, Роман Межинова, Роман Межинова, Роман Межинина, Маргарита Межинина Алексей Молоканов, Мадина Назарова, Дарья Наумова, Екатерина Нигматулина, Никита Николаев, Виктория Николаева, Сергей Оборин, Вик Тория Овчинникова, Дарья Оносова, Никита Перминов, Алина Петренко, Вадим Плякин, Максим Потапенко, Диана Присуха, Екатерина Рязанова, Алексей Решетников, Владислав Ринчинов, Александр Роговой, Вероника Румянцева, Алена Рыбалко, Даниларэлуминдина, Анна Рыбалко Сергей Секачев, Анна Симонова, Екатерина Скорнякова, Надежда Стасик, Санджай Табинаев, Дарья Торно, Елизавета Троицкая, Анна Трушкова, Мухаммадюсуф Алишер угли Умаров, Анна Урядникова, Кирилл Усов, Оксана Фоменко, Елена Конудина, Харинстина, Оксана Фоменко, Елена Конудина Мария Черноус, Елена Шалаева, Диана Шаповалова, Елизавета Шилко, Мария Шихова, Никита Шихов, Анастасия Шкворченко, Татьяна Шубина.

No related posts.