Аптеки медицинской академии — Как снизить давление при вегето-сосудистой дистонии

Вегето-сосудистая дистония одна из наиболее широко встречающихся форм болезней сердечно-сосудистой системы, как у детей, так и у взрослых. Как правило, она появляется в детском возрасте и нередко переходит в гипертоническую болезнь, гипотонию или ишемическую болезнь сердца.

При дистонии с повышением давления применяют несколько групп препаратов. Широко применяются успокаивающие средства. На первом месте по частоте применения – препараты валерианы. Она входит в состав комплексных препаратов таких как: Фитосед, Дормиплант, Ново-Пассит, Персен, Экстракт Шлемника байкальского и др. Используют также гомеопатические препараты Нотта, Антистресс АМА, препараты зверобоя (Нейроплант, Седаристон, — с дополнительным антидепрессивным эффектом).

Широко применяют препараты боярышника (Кратал, Кардионова), понижающего артериальное давление, улучшающего состояние сердечной мышцы; хорошо зарекомендовала себя успокаивающая микстура Кватера, бальзам успокоительный АМА. Седативный и снотворный эффект есть у таких препаратов как: Флорисед-Здоровье, Релаксил, Седафитон. Применяются фиточаи: Натуралис Успокоительный, Успокоительный №2, Нормализующий давление и др. Кроме них, применяют также багульник, пион, калину (ягоды, листья и цветы), семена и листья укропа, донник, душицу, мелиссу, пассифлору, шалфей и др. в виде настоев, настоек, чаев.

Лечение травами проводится курсами по 3 недели, с последующей сменой препарата, с перерывами между курсами 2-3 недели; препараты применяют 3 раза в день (утром, днем и вечером).

Для улучшения памяти, уменьшения возбудимости нервной системы можно использовать Глицин, Кратепровин, который улучшает обмен веществ в мозге, благодаря чему, уменьшается слабость и утомляемость, гомеопатический препарат Мемория.

При лечении вегето-сосудистой дистонии широко применяются витаминные препараты. Прежде всего, это витамины группы В. К ним относятся комплексные препараты Неуробекс, Нейровитан, Нейрорубин форте, Мильгама и др. Как источник витаминов природного происхождения часто используют Дрожжи. В настоящее время существует большое разнообразие препаратов дрожжей – с янтарной кислотой, микроэлементами, что также полезно при дистонии.

При заболеваниях сосудов, в том числе при дистонии, полезны витамины-антиоксиданты (предупреждают разрушение клеток), особенно А и Е. Комплекс антиоксидантов входит в состав препарата Аевит. «Помогает» витаминам выполнять антиоксидантное действие природный антиоксидант селен. Как источник селена можно использовать пищевые добавки (Дрожжи пивные с селеном, (Натумин-селен, Селен-актив) и др.

Если вегето-сосудистая дистония сопровождается учащением пульса, нарушениями ритма, показаны препараты калия (Аспаркам, Панангин), «сердечные» капли Корвалол, Барбовал, Корвалдин.

В лечении вегето-сосудистой дистонии широко применяют гомеопатические средства – Кардио-гран, Кралонин, Кардиол АМА, Пумпан, Игнация, Нервохеель которые особенно показаны при наличии нарушений сердечного ритма.

Если выражены головные боли, слабость, головокружение, по назначению врача применяются сосудорасширяющие средства, выбор которых лучше производить после обследования состояния сосудов мозга; отмечается хороший эффект при использовании гомеопатических препаратов Вертиго АМА, Мигренол АМА.

Из общеукрепляющих средств используют препараты с морскими водорослями (Модифилам-ламинарин, Келп), используют также препараты одуванчика, фенхеля, тимьяна, крапивы, золототысячника, препараты янтарной кислоты.

В наших аптеках можно заказать лекарственные формы, изготавливаемые в условиях аптеки по рецепту Вашего врача или врача аптеки. Вашему вниманию предоставляется внутриаптечная заготовка, которая всегда имеется в наличии в нашей сети аптек.

Все необходимые исследования по данной проблеме можно провести в нашем Лечебно-диагностическом центре.

Клинический протокол предоставления медпомощи больным с НЦД

Рубрика по МКБ-10: F45.3

Условия, в которых должна предоставляться медпомощь

Больные подлежат амбулаторному обследованию и лечению по месту жительства. Обследование может проводиться в районных поликлиниках, а при необходимости дополнительных обследований — в городских кардиологических диспансерах и диагностических центрах.

Программа диагностики

Обязательные исследования

1. Сбор жалоб и анамнеза.
2. Клинический осмотр.
3. Измерение АД.
4. Исследование лабораторных показателей (общие анализы крови и мочи, АлАТ, АсАТ, билирубин, креатинин, ХС, глюкоза крови).
5. ЭКГ в 12 отведениях.
6. Пробы с дозированной физической нагрузкой.
7. ЭКГ-пробы (с гипервентиляцией, ортостатическая, калиевая, с блокаторами β-рецепторов).

Дополнительные исследования

1. Суточный мониторинг ЭКГ и АД.
2. ЭхоКГ.
3. Рентгенография органов грудной клетки.

Программа лечения

Перечень и объем обязательных медицинских услуг

1. Блокаторы β-адренорецепторов. Рекомендуют больным с симпатоадреналовыми кризами и тахикардией.
2. Антиаритмические препараты при симптомных аритмиях.
3. Седативные препараты, анксиолитики, сульбутиамин.

Перечень и объем дополнительных медицинских услуг

1. Лечебная физкультура, дозированные физические нагрузки.
2. Физиотерапевтические процедуры.

Характеристика окончательного ожидаемого результата лечения

Улучшение общего состояния, уменьшение жалоб.

Продолжительность лечения

Стационарное лечение не требуется. Продолжительность амбулаторного наблюдения и лечения определяют индивидуально.

Критерии качества лечения

Нормализация АД и ЧСС. Повышение толерантности к физической нагрузке.

Возможные побочные действия и осложнения

Возможные побочные действия препаратов согласно их фармакологическим свойствам.

Рекомендации относительно амбулаторного наблюдения

Больные не нуждаются в диспансерном наблюдении.

Требования к диетическим назначениям и ограничениям

При избыточной массе тела ограничивается энергетическая ценность пищи.

Отказ от табакокурения, ограничение употребления алкоголя.

Требования к режиму работы, отдыха, реабилитации

Не рекомендуется пребывание под прямыми солнечными лучами, переохлаждение и перегревание. Рекомендуется отказ от работы ночью.

АДАПТОЛ

таблетки 500 мг, № 20

капсулы 300 мг блистер, № 20

психостимуляторы, средства применяемые при синдроме нарушения внимания и гиперактивности (adhd), и ноотропные средства

АНАПРИЛИН-ЗДОРОВЬЕ

таблетки 10 мг контейнер, № 50

таблетки 40 мг блистер, № 10, 50

таблетки 40 мг контейнер, № 50

таблетки 10 мг блистер, № 10, 50

блокаторы бета-адренорецепторов

диетические добавки мягкого успокаивающего действия

диетические добавки — источники аминокислот

АТАРАКС

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг блистер, № 25

анксиолитики

БЕТАМАКС

таблетки 50 мг блистер, № 30

таблетки 100 мг блистер, № 30

таблетки 200 мг блистер, № 30

антипсихотические средства

средства, применяемые при деменции

средства, применяемые при деменции

БИФРЕН

капсулы 250 мг блистер, № 20

психостимуляторы, средства применяемые при синдроме нарушения внимания и гиперактивности (adhd), и ноотропные средства

поливитамины с добавками

прочие кардиологические препараты

ВЕНОКОР

раствор для инъекций 50 мг/мл ампула 2 мл в пачке, № 10

раствор для инъекций 50 мг/мл ампула 2 мл блистер в пачке, № 10

раствор для инъекций 50 мг/мл ампула 5 мл блистер в пачке, № 5

прочие средства, действующие на нервную систему

снотворные и седативные препараты

препараты витамина в1, в том числе и в комбинации с витаминами в6 и в12.

ВИТАНГО

таблетки, покрытые оболочкой 200 мг блистер, № 20, 40

тонизирующие средства

диетические добавки к пище, способствующие улучшению метаболизма в тканях головного мозга

ГАБАНА

капсулы 75 мг блистер в пачке, № 20

капсулы 150 мг блистер в пачке, № 20

капсулы 300 мг блистер в пачке, № 20

противоэпилептические средства

ГАМАЛАТЕ В6

таблетки, покрытые оболочкой блистер, № 20, 60

психостимуляторы, средства применяемые при синдроме нарушения внимания и гиперактивности (adhd), и ноотропные средства

ГИДАЗЕПАМ ІС

таблетки 0,02 г блистер, № 20

таблетки 0,05 г блистер, № 10

таблетки сублингвальные 0,02 г блистер, № 20

таблетки сублингвальные 0,05 г блистер, № 10

анксиолитики

ГЛИЦИН

Биотики

таблетки сублингвальные 100 мг блистер, № 50

Гледекс

таблетки сублингвальные 100 мг, № 50

Красная звезда

таблетки сублингвальные 100 мг блистер в пачке, № 50

ГЛИЦИН-ЗДОРОВЬЕ

Здоровье

таблетки сублингвальные 100 мг блистер, № 30, 50

ГЛИЦИН

Аптека 283

таблетки 110 мг, № 50

Евро плюс

таблетки 100 мг, № 40, 50

Фармаком

таблетки 0,25 г, № 50

Красота и Здоровье

таблетки, № 40, 50

Прогрессфарм

таблетки 0,1 г, № 50

Здравофарм

таблетки для рассасывания 100 мг, № 50

ГЛИЦИН «TABULA VITA»

Красота и Здоровье

таблетки 125 мг, № 50

ГЛИЦИН 100

Фармаком

таблетки 0,25 г, № 50

ГЛИЦИН АНАНТА

Biodeal Pharmaceuticals Private Limited

таблетки, № 50

ГЛИЦИН-ДАРНИЦА

Дарница

таблетки сублингвальные 100 мг контурная ячейковая упаковка, № 60

диетические добавки к пище, способствующие улучшению метаболизма в тканях головного мозга

ГЛИЦИСЕД

таблетки 100 мг блистер в пачке, № 50

прочие средства, действующие на нервную систему

ДОРМИПЛАНТ

таблетки, покрытые оболочкой блистер, № 25, 50

снотворные и седативные препараты

ДУОДАРТ

капсулы твердые 0,5 мг + 0,4 мг флакон в картонной коробке, № 30, 90

средства, применяемые при доброкачественной гипертрофии предстательной железы

ЗОЛОФТ

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг блистер, № 28

антидепрессанты

КАРВЕЛИС капли

капли оральные, раствор флакон с пробкой-капельницей 50 мл, № 1

капли оральные, раствор флакон с пробкой-капельницей 100 мл, № 1

снотворные и седативные препараты

диетические добавки для поддержания функции сердечно-сосудистой системы

КАРДОНАТ

капсулы контейнер в пачке, № 20, 30, 60

прочие комбинированные витаминные препараты

КВЕРТИН

таблетки жевательные 40 мг блистер в пачке, № 30

таблетки жевательные 40 мг контейнер в пачке, № 90

капилляростабилизирующие средства

КЕТИЛЕПТ

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг блистер, № 30

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг блистер, № 30

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг блистер, № 30

антипсихотические средства

КРАТАЛ

таблетки блистер в пачке, № 20

таблетки контейнер в пачке, № 60

прочие кардиологические препараты

КРАТАЛ ДЛЯ ДЕТЕЙ

таблетки, покрытые пленочной оболочкой блистер, № 20

таблетки, покрытые пленочной оболочкой контейнер в пачке, № 90

прочие кардиологические препараты

ЛИРИКА

капсулы 75 мг блистер, № 14, 21, 56, 84

капсулы 300 мг блистер, № 21, 84

капсулы 150 мг блистер, № 14, 21, 56, 84

противоэпилептические средства

ЛОЗАП

таблетки, покрытые оболочкой 50 мг блистер, № 30, 90

таблетки, покрытые оболочкой 100 мг блистер, № 30, 90

простые препараты блокаторов рецепторов ангиотензина ii

ЛУЦЕТАМ

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг флакон, № 60

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 800 мг блистер, № 30

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1200 мг блистер, № 20

раствор для инъекций 1 г ампула 5 мл блистер, № 10

раствор для инъекций 3 г ампула 15 мл блистер, № 4, 20

психостимуляторы, средства применяемые при синдроме нарушения внимания и гиперактивности (adhd), и ноотропные средства

МАГНЕ-B6^®

таблетки, покрытые оболочкой блистер, № 50

раствор для перорального применения ампула 10 мл, № 10

МАГНЕ-B6 АНТИСТРЕСС

таблетки, покрытые оболочкой блистер, № 60

комплексы витаминов группы в, включая комбинации

комплексы витаминов группы в, включая комбинации

противоэпилептические средства

МИАСЕР

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер, № 20

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 30 мг блистер, № 20

антидепрессанты

прочие кардиологические препараты

комплексы витаминов группы в, включая комбинации

НООФЕН^®

таблетки 250 мг блистер, № 20

капсулы твердые 250 мг блистер, № 20

капсулы твердые 500 мг блистер, № 30

НООФЕН^® 100

порошок для орального раствора 100 мг/1 доза пакетик 1 г, № 15

НООФЕН^® 500

порошок для орального раствора 500 мг/1 доза пакетик 2. 5 г, № 5

психостимуляторы, средства применяемые при синдроме нарушения внимания и гиперактивности (adhd), и ноотропные средства

ОГРАНИЯ

капсулы 75 мг блистер, № 14

капсулы 150 мг блистер, № 30

капсулы 300 мг блистер, № 30

противоэпилептические средства

ПАРОКСИН

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг блистер, № 30, 60

антидепрессанты

ПИРАЦЕТАМ

ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ»

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг блистер в пачке, № 60

Красная звезда

таблетки 200 мг блистер, № 60

Красная звезда

таблетки 400 мг блистер, № 60

Лекхим-Харьков

раствор для инъекций 200 мг/мл ампула 5 мл блистер, № 10

ПИРАЦЕТАМ-ЗДОРОВЬЕ

Здоровье

раствор для инъекций 200 мг/мл ампула 5 мл в блистере в коробке, № 10

Здоровье

раствор для инъекций 200 мг/мл ампула 10 мл в картонной коробке, № 10

психостимуляторы, средства применяемые при синдроме нарушения внимания и гиперактивности (adhd), и ноотропные средства

ПИРАЦЕТАМ раствор

раствор для инъекций 20 % ампула 10 мл блистер в пачке, № 10

раствор для инъекций 20 % ампула 20 мл блистер в пачке, № 10

психостимуляторы, средства применяемые при синдроме нарушения внимания и гиперактивности (adhd), и ноотропные средства

ПИРАЦЕТАМ-ДАРНИЦА

таблетки, покрытые оболочкой 200 мг контурная ячейковая упаковка, № 60

таблетки 400 мг контурная ячейковая упаковка пачка, № 30

раствор для инъекций 200 мг/мл ампула 5 мл контурная ячейковая упаковка, пачка, № 10

психостимуляторы, средства применяемые при синдроме нарушения внимания и гиперактивности (adhd), и ноотропные средства

ПРЕГАДОЛ

капсулы 75 мг блистер в пачке, № 30

капсулы 150 мг блистер в пачке, № 30

противоэпилептические средства

диетические добавки комплексного действия

РЕВИВАЛ

капсулы твердые с гастрорезистентными гранулами 30 мг блистер, № 30

капсулы твердые с гастрорезистентными гранулами 60 мг блистер, № 30

антидепрессанты

диетические добавки, способствующие нормализации липидного обмена

РЕЛАКСИЛ

капсулы твердые блистер в пачке, № 20

снотворные и седативные препараты

РЕНЕЙРО

раствор для инъекций 250 мг/мл ампула 4 мл, № 5, 10

парасимпатомиметики

СЕРЛИФТ

таблетки, покрытые оболочкой 50 мг блистер, № 28

таблетки, покрытые оболочкой 100 мг блистер, № 28

антидепрессанты

диетические добавки для поддержания функции сердечно-сосудистой системы

СОННАТ

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 7,5 мг блистер пачка картонная, № 10, 30

снотворные и седативные препараты

СПИТОМИН

таблетки 5 мг блистер, № 60

таблетки 10 мг блистер, № 60

анксиолитики

СУЛЬПИРИД

капсулы твердые 50 мг блистер, № 24

капсулы твердые 100 мг блистер, № 24

таблетки 200 мг блистер, № 12

антипсихотические средства

диетические добавки — источники аминокислот

ТОНГИНАЛ

капли оральные флакон с капельным дозатором 20 мл, № 1

капли оральные флакон с капельным дозатором 50 мл, № 1

капли оральные флакон с капельным дозатором 100 мл, № 1

прочие кардиологические препараты

прочие анальгетики и антипиретики

снотворные и седативные препараты

комбинации гипотензивных препаратов в atc-гр. c02

ЦЕФАВОРА

капли оральные флакон 50 мл, № 1

капли оральные флакон 100 мл, № 1

периферические вазодилататоры

снотворные и седативные препараты

ЦИПРАЛЕКС

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, № 28

антидепрессанты

прочие анальгетики и антипиретики

прочие анальгетики и антипиретики

ЦИТРАМОН-ДАРНИЦА

таблетки контурная ячейковая упаковка, № 6

таблетки контурная ячейковая упаковка в пачке, № 10

прочие анальгетики и антипиретики

ЭГЛОНИЛ

таблетки 200 мг блистер, № 12

раствор для инъекций 100 мг ампула 2 мл, № 6

антипсихотические средства

ЭМОТОН

капсулы 50 мг контейнер, № 30

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг блистер, № 30

антидепрессанты

ЭНАП таблетки

таблетки 2,5 мг блистер в картонной коробке, № 20

таблетки 5 мг блистер, № 20

таблетки 10 мг блистер, № 20, 60

таблетки 20 мг блистер, № 20

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (апф)

ЭСЦИТАМ^® АСИНО

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер, № 30, 60

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг блистер, № 30, 60

ЭСЦИТАМ 10

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер, № 30, 60

ЭСЦИТАМ 20

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг блистер, № 30, 60

антидепрессанты

Диваза® — Как бороться со слабостью и головокружением?

Причины слабости и головокружения

Слабость и головокружение — симптомы, которые могут говорить о заболеваниях различных органов и систем (вне зависимости от возраста), однако в большинстве случаев это свидетельство проблем с сосудами головного мозга. Слабость и головокружение (причины ниже) чаще всего встречаются в преклонном возрасте и обусловлены плохим кровоснабжением мозга из-за:

• возрастных изменений в головном мозге;
• нездорового образа жизни и вредных привычек;
• чрезмерных физических или умственных нагрузок;
• неправильной работы вестибулярного аппарата;
• психо-эмоциональных нарушений;
• всевозможных форм искривления позвоночника, остеохондроза и пр.;
• сердечно-сосудистых и иных заболеваний — гипертоническая болезнь, атеросклероз, диабет, вегето-сосудистая дистония, недуги щитовидной железы

Как избавиться от слабости и головокружения

Если вам знакомы данные симптомы — головокружение, слабость, то разумно посетить терапевта, кардиолога, эндокринолога или невролога, для того чтобы врач назначил соответствующие анализы и исследования (анализ крови, кардиограмма, ТРТ, КТ, УЗИ мозга и пр.), поставил верный диагноз и прописал лечение.

Вдобавок к медикаментозной терапии обычно рекомендуют пересмотреть питание (для снижения лишнего веса, к примеру, или оптимизации уровня сахара и холестерина в крови) и уровень физической активности, а также избавиться по возможности от вредных привычек. Важно соблюдать режим сна и бодрствования, как можно больше времени гулять на свежем воздухе, контролировать артериальное давление и состояние опорно-двигательного аппарата.

Лекарства от слабости и головокружения после 50

Когда у слабости и головокружения причины связаны с пожилым возрастом, врачи, как правило, строят тактику лечения на базе ноотропов, сосудоукрепляющих, сосудорасширяющих препаратов, средств для защиты сосудов и клетки головного мозга. Появляются комбинированные лекарства от головокружения, обладающие ноотропным и вазоактивным (увеличивающим крепость и плотность сосудов) действием. Такие таблетки от головокружения не просто облегчают симптоматику, снимают проявления слабости, утомляемости, сонливости, но еще и направлены (что гораздо важнее) на устранение проблем с сосудами, они улучшают кровоснабжение насыщение мозга кислородом.

Новый препарат «Диваза» — лекарство от головокружения, снижает его интенсивность, убирает ощущение слабости. Это вазопротектор-ноотроп, оказывающий положительное влияние на деятельность мозга при широком спектре заболеваний. «Диваза» пьется курсом вплоть до полугода, подходит лицам с 18 лет, работает против головной боли, нарушений сна, снижения активности, утомляемости. Ее назначение определяется лечащим врачом.

Вегето-сосудистая дистония — несуществующий диагноз? | Публикации | Пресс-центр

Количество неврозов во второй половине XX в. возросло в 24 раза, что позволило психологам назвать то столетие «веком тревоги». Это, в свою очередь, спровоцировало сердечно-сосудистые заболевания.

ВСД, или, как ее еще называют, «невроз сердца», «панические атаки», может проявляться в приступах учащенного сердцебиения, нехватке воздуха, подъемах давления, тошноте, слабом пульсе, расстройствах стула. Причинами ВСД могут быть травмы, нейроинфекции, злоупотребление алкоголем, патология щитовидной железы, но чаще всего это психологические проблемы, которые глубоко засели в нашем подсознании. Это может быть какой-то страх, душевная травма, сильный стресс, депрессия и т.д.

В группе риска — те, у кого близкие родственники до 45 лет перенесли инсульт, инфаркт миокарда, имели артериальную гипертензию. Лишний вес, курение, малоподвижный образ жизни также могут ухудшить прогноз ВСД. Лекарства, которые чаще всего употребляют пациенты с диагнозом ВСД, как правило, не приносят никакой пользы. Барбитураты и препараты, содержащие нитроглицерин, которые так любят больные ВСД, нельзя принимать бесконтрольно! К барбитуратам развивается привыкание, а нитроглицерин может вызвать резкое снижение артериального давления.

Если бы человек понимал, что качество жизни зависит от его психологического состояния, если бы он умел предупреждать психологические проблемы, то он бы забыл о вегето-сосудистой дистонии, убеждены медики.

Таблетки – не главное!

• — Кто может устанавливать диагноз ВСД? Как она проявляется и какое медикаментозное лечение рекомендуется? Василий Прищепов, Минск

— Сегодня этот диагноз ставится путем исключения органической патологии со стороны сердечно-сосудистой системы и других органов. Проявляется заболевание нарушениями вегетативной нервной системы: приступами сердцебиения с небольшим подъемом артериального давления, тошноты, повышенной потливости, которые могут сопровождаться чувством страха и тревоги. Пациенты напуганы своим состоянием, им кажется, что это состояние может привести к инсульту или инфаркту миокарда. Как правило, это проявление общего невроза организма. И медикаменты для лечения такого состояния играют не самую главную роль. Прежде всего, нужно выяснить, что привело к этому состоянию. Разобраться в причине поможет опытный психотерапевт. Если же панические атаки слишком сильные и сеансы с психотерапевтом не дают результата, врач может назначить антидепрессанты.

• — Мне 83 года, и у меня ВСД. Сильно звенит в ушах, но головокружения и головной боли нет. 
  Надежда Васильевна, Минск

— У вас не дистония, а атеросклероз сосудов головного мозга – органическое заболевание головного мозга, поражающее сосуды. Чтобы прошел звон в ушах, нужно принимать препараты, которые улучшают мозговой кровоток. Какие именно, вам скажет ваш лечащий врач.

• — Мне 34 года. Пару лет назад поставили диагноз «ВСД». Плохо почувствовала себя после курса уколов для лечения спины, а также после антибиотиков от гайморита. Однажды по дороге домой мне стало плохо. Наверное, от испуга все это и началось… Жанна, Минск

— Действительно, ваше описание хорошо подходит под симптоматику ВСД. Обязательно обследуйтесь на нейроинфекцию, которая часто появляется после гайморита. Проконсультируйтесь у аллерголога: может, таким образом проявляется аллергия. Если окажется, что все из вышеуказанного в норме, обратитесь к психотерапевту.

• — Летом стало болеть сердце, появились тянущие боли в груди, которые отдают в подмышечную впадину и левую руку. Врач поставил диагноз «ВСД». Что вы посоветуете? Марина, Витебск

— Чтобы полностью быть уверенной в своем диагнозе, пройдите ультразвуковое исследование сердца, т. н. эхокардиографию. Она помогает выявить малые аномалии сердца, если они действительно есть. Для исключения стенокардии следует сделать нагрузочный тест. Возможно, нужно обратить внимание на позвоночник и исключить остеохондроз. После этого врач посоветует вам конкретную схему лечения.

• — Здравствуйте! От ВСД у меня на лице появилась сосудистая сетка. Можно ли убрать ее без хирургического вмешательства? Татьяна, Минск

Для укрепления сосудов рекомендую использовать маски для лица, содержащие витамин С. После их еженедельного использования вы отметите уменьшение сетки на лице. Поскольку сейчас лето, можно использовать для масок и натуральные продукты. Исключите сосудорасширяющие маски на основе меда. Проконсультируйтесь со своим врачом о курсах сосудистой терапии, которые нужно проводить 2 раза в год.

Как помочь ребенку?

• — Можно ребенку с диагнозом ВСД заниматься спортом? Излечима ли эта болезнь? Наталья Казакевич, Мядель

— Даже нужно. Дозированная физическая нагрузка способствует нормализации тонуса вегетативной нервной системы, которая обеспечивает взаимодействие нашей психики и нашего тела. Хорошо влияют на организм в таком случае художественная гимнастика, плавание.

С точки зрения медиков, ВСД излечима. Но, к сожалению, сам человек без помощи грамотного специалиста, который не будет его «залечивать» таблетками, а поможет разобраться, в чем причина недомогания, вряд ли справится.

• — Моя дочь, 18 лет, страдает ВСД. Низкое давление, слабость и т.д. Что нового появилось в лечении ВСД?  Татьяна Купко, Пружанский р-н

— Можно использовать препараты, повышающие давление. Если гипотония сопровождается головными болями, то показаны курсы сосудистой терапии. Проверьте также желудочно-кишечный тракт на наличие дискинезии, язвы 12-перстной кишки и т.д., которые могут быть первопричиной гипотонии.

• — У моего 15-летнего ребенка ВСД. Давление низкое, есть проблемы с верхними дыхательными путями. Какие рекомендации вы можете нам дать? N., Минск

— Обратите внимание на повышение иммунитета ребенка: закаливающие процедуры, полоскание горла и т.д. Заваривайте травы, которые регулируют тонус сосудов, давайте соки лимона, черники, голубики, черной смородины.. Химические препараты пока не стоит пробовать. Для регуляции тонуса вегетативной нервной системы показаны умеренные физические нагрузки.

• — У меня ВСД, а у мужа склонность к мигреням. Подскажите, пожалуйста, какую профилактику можно проводить для нашего 6-летнего сына, чтобы у него не развилась ВСД? И какие есть натуральные препараты для укрепления сосудов? Марина, Жлобин

— Для укрепления сосудов хороши все фрукты, овощи и ягоды, содержащие витамин С (болгарский перец, шиповник, черная смородина, сельдерей, петрушка). Очень полезен чеснок, который снижает артериальное давление и уровень холестерина в крови. Для уменьшения приступов головной боли полезны продукты, содержащие медь: орехи, семечки, оливки, пшеничные отруби. Дефицит меди в организме может приводить к спазмам сосудов и вызывать головную боль.

Велосипед вместо таблетки!

Немногие знают, что велосипедный спорт продлевает жизнь, как минимум на пять лет. При малоподвижном образе жизни, который сегодня ведет большинство городских жителей езда на велосипеде, становится спасением от гиподинамии, отличным способом закаливания и повышения иммунитета.

Катание на велосипеде приносит нашему организму огромную пользу. Во время такой прогулки укрепляются мышцы ног, повышается их выносливость, улучшается деятельность сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Во время длительной поездки на свежем воздухе, легкие начинают работать в полную силу. При этом кровь обогащается кислородом, который поступает к клеткам головного мозга и других жизненно важных органов. Особенно полезны занятия велосипедом людям, которые много курят. Благодаря усиленной аэрации легких, они освобождаются от токсических веществ, которые поступают в организм при вдыхании табачного дыма.

При езде на велосипеде тренируется сердечная мышца, укрепляются сосуды, улучшается оксигенация, то есть снабжение кислородом, органов и тканей, в том числе мышц и головного мозга. Кроме того, снижается уровень холестерина, очищаются сосуды, что способствует снижению артериального давления, уменьшению риска инфарктов и инсультов. Сердце привыкает к режиму длительной невысокой нагрузки – снижается сердечный выброс, орган «изучает» свои резервы, что ведет к улучшению кровообращения.

Очень полезны велосипедные прогулки людям, страдающим варикозной болезнью. Как известно, заболевание легче предотвратить, чем вылечить. Когда ноги совершают вращательные движения, нажимая на педали, кровь в венах течет значительно быстрее, уменьшаются застойные явления в сосудах. Поэтому, если у вас есть предрасположенность к варикозу, катайтесь на велосипеде – это лучшая профилактика!

Велосипед показан и при вегетососудистой дистонии. Если у человека часто случаются обмороки, темнеет в глазах при резком подъеме, потеют ладони, учащается пульс, покалывает в области груди, то велосипед – одно из эффективнейших средств предупреждения этого недуга. Доказано, что при езде на велосипеде тренируется вестибулярный аппарат, улучшается кровоснабжение малого таза, это важно для мужчин в качестве профилактики аденомы предстательной железы.

Полезен велосипед и тем, кто хочет сбросить лишние килограммы. Во время поездки сжигается большое количество липидов, уменьшаются жировые отложения в области бедер. В этом случае велосипедные прогулки должны стать ежедневными и продолжительностью не менее 45 минут. Не забывайте, что для лучшего результата пища должна быть низкокалорийной.

Даже для улучшения зрения необходима езда на велосипеде – глядя вдаль и фокусируя взгляд на далеко расположенных предметах, мы тренируем глазную мышцу, снижая риск возникновения близорукости.        

Неоценимо влияние велосипедных прогулок на общее эмоциональное состояние человека. Они способствуют укреплению нервной системы – проблемы и навязчивые мысли отступают. Человек отвлекается от повседневных забот, он получает заряд бодрости, улучшаются настроение, общее самочувствие и эмоциональное состояние.

В процессе езды задействованы многие мышцы тела, в первую очередь, ног, ягодиц, спины и живота. Регулярные поездки эффективно тренируют эти группы мускулов, укрепляют суставы, разрабатывают связочный аппарат. В отличие от бега, на велосипеде нет ударной нагрузки на позвоночник, поэтому снижается риск обострения остеохондроза.

Чтобы занятия велосипедным спортом приносили пользу и не вредили здоровью, необходимо соблюдать следующие правила:

1. Не тренируйтесь сразу после еды или непосредственно перед ней.
2. При частом катании на велосипеде может возникнуть боль в коленях, так как на них приходится большая нагрузка. Чтобы эти проблемы не переросли в серьезное заболевание, надо сочетать езду с отдыхом, не нагружая свои суставы работой на износ. Обеспечить посильные нагрузки на коленные суставы правильная регулировка высоты сиденья и руля.
3. Перед поездкой нужно сделать несколько приседаний, чтобы разогреть суставы.
4. Во время катания на велосипеде важно употреблять достаточное количество жидкости, чтобы не было обезвоживания, которое вредно для суставов. Пить нужно негазированную, лучше минеральную воду. Это восстанавливает солевой баланс.
5. Чтобы исключить возможность частых падений проверяйте состояние своего велосипеда – вовремя регулируйте тормоза, подкачивайте шины, проверяйте не провисает ли цепь.
6. Если вы давно не занимались спортом, то прежде чем приступить к регулярным велосипедным прогулкам, подготовить свое тело. За несколько недель до первой тренировки, начните делать утреннюю зарядку, уделив особое внимание мышцам ног и спины. Особенно полезно упражнение «велосипед» – вращательные движения приподнятыми ногами.
7. Соблюдайте меры предосторожности: следите за посадкой, для более комфортной езды отрегулируйте сиденье и руль. Перед поездкой обязательно проверьте тормоза. Не стоит увлекаться велосипедными поездками людям, страдающим межпозвоночными грыжами, некоторыми формами сколиоза и заболеваниями вестибулярного аппарата.

Велосипед – мощное средство оздоровления и поддержания организма в хорошей форме. Катание на велосипеде – спорт, хобби и метод лечения одновременно, а также отличный способ присоединиться к здоровому образу жизни. Велотренажеры можно найти в любом спортивном зале, но езда на велосипеде по лесу, в парке или за городом – ни с чем не сравнимое удовольствие!

Наталья Синицына, врач Областного центра медицинской профилактики

Прекард, таблетки

 

Состав:

1 таблетка содержит:

действующие вещества: комплексного густого экстракта из смеси корней валерианы (Valerianae radix), плодов, листьев и цветков боярышника (Crataegi fructus, folium cum flore) в пересчете на сухое вещество — 100 мг; таурина — 500 мг; янтарной кислоты — 50 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармелоза, лактозы моногидрат, повидон, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

вспомогательные вещества для оболочки: пленочное покрытие «Wincoat»⃰.

⃰ Смесь для пленочного покрытия содержит: поливиниловый спирт, соевый лецитин, ксантановая камедь, титана диоксид, тальк, хинолиновый желтый, эритрозин.

Общие свойства.

Комплексный густой экстракт из смеси корней валерианы (Valerianae radix), плодов, листьев и цветков боярышника (Crataegi fructus, folium cum flore) – это сложный комплекс биологически активных веществ корней валерианы и плодов, листьев и цветков боярышника, которые благоприятно действуют на сердечно-сосудистую систему:

• комплекс биологически активных веществ, которые содержатся в корнях валерианы (сложный эфир борнеола и изовалериановой кислоты, борнеол, изовалериановая кислота, алкалоиды, дубильные вещества, сахара), уменьшают возбудимость центральной нервной системы, снижают напряжение и раздражительность при психическом перенапряжении и умственной усталости, проявляют седативные, снотворные, спазмолитические и гипотензивные свойства. Кроме того, биологически активные вещества валерианы проявляют желчегонное действие, замедляют сердечный ритм, расширяют коронарные сосуды сердца и усиливают секреторную активность слизистой оболочки желудка;
• плоды, листья и цветки боярышника содержат сапонины, флавоноиды, витамины группы В, дубильные вещества, фитостерины, сорбит, холин, ацетилхолин, органические кислоты, кверцетин, эфирное масло, гликозиды и др. Данный комплекс биологически активных соединений влияет на ангиотензинпреобразующий фермент (АПФ), благодаря чему снимается спазм сосудов и нормализуется повышенное артериальное давление при одновременном уменьшении нагрузки на сердечную мышцу.

Биологически активные вещества, которые содержатся в плодах, листьях и цветках боярышника имеют гипотензивные, кардиопротекторные, седативные и спазмолитические свойства; усиливают кровообращение в сосудах мозга и в коронарных сосудах, что приводит к улучшению снабжения миокарда кислородом, повышают чувствительность миокарда к действию сердечных гликозидов, усиливают сокращение сердечной мышцы и вместе с тем уменьшают его возбудимость.

Янтарная кислота — принимает участие в клеточном дыхании; способствует выработке  аденозинтрифосфата (АТФ), который дает энергию всему организму. Мощность системы энергопродукции, что использует янтарную кислоту, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма. Это обеспечивает широкий диапазон неспецифического действия янтарной кислоты и ее солей. Кроме того, янтарная кислота имеет актопротекторное и противовирусное действие, обезвреживая свободные радикалы, является мощным антиоксидантом. Янтарная кислота улучшает работу сердца, печени, мозга, растворяет камни в почках, препятствует возникновению и развитию опасных опухолей, укрепляет иммунитет, снижает уровень сахара в крови, тормозит воспалительные процессы, нейтрализует большое количество ядов и нормализует работу нервной системы.

Таурин — влияет на клеточные мембраны и фосфолипидный состав (в том числе и мембраны кардиомиоцитов), улучшает метаболизм миокарда, повышает стойкость кардиомиоцитов к гипоксии, регулирует внутриклеточный уровень калия и кальция. Кроме того, таурин оказывает также антиоксидантные, противоопухолевые, детоксицирующие, антиагрега-нтные свойства.

Таурин используют при заболеваниях сердечно-сосудистой системы: ишемической болезни сердца, аритмии, атеросклерозе.

Рекомендации и показания к применению.

Добавка диетическая комплексная Прекард^® может быть рекомендована для употребления в качестве добавки к рациону питания с целью поддержки в физиологических границах сердечно-сосудистой системы, профилактики нейроциркуляторной дистонии, хронической ишемической болезни  сердца, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, снижение усталости организма человека, повышение трудоспособности и переносимости физических нагрузок, улучшение настроения; оказывает успокоительное и нейропротекторное действие (устраняет соматонегативное нарушение – раздражительность, изменения настроения).

Прекард^® улучшает кровоснабжение и функциональное состояние миокарда, увеличивает «коронарный резерв», улучшает сократительную и насосную функции сердечной мышцы, нормализует повышенное артериальное давление, нормализует частоту сердечных сокращений и энергетический обмен в клетках при ишемии и гипоксии (способствует сохранению уровня АТФ).

Особенности относительно применения.

Не применять в период беременности или кормления грудью.

В период применения необходимо соблюдать осторожность при деятельности, которая требует повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и рекомендованные дозы.

Взрослым употреблять по 1 — 2 таблетки 3 раза в сутки, перед едой, запивая достаточным количеством воды.

Не следует превышать рекомендованную суточную дозу употребления.

Перед применением рекомендована консультация врача.

Рекомендованный срок употребления: 3 — 4 недели. В дальнейшем срок применения рекомендовано согласовать с врачом.

Предостережения относительно употребления.

Не рекомендовано при повышенной индивидуальной чувствительности к отдельным компонентам и лицам в возрасте до 18 лет.

Прекард^® не следует использовать как замену полноценного рациона питания.

Не является лекарственным средством.

Передозировка.

Превышение рекомендованных доз и чрезмерное потребление может вызвать такие симптомы, как: реакции гиперчуствительности, аллергические реакции, диспептические реакции, общая слабость, ощущение усталости, головокружение, сонливость.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, выраженные брадикардия и артериальная гипотензия.

Форма выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 таблеток в блистере;       по 3 блистера в пачке из картона.

Масса нетто (1 таблетки): 880 мг (mg).

Срок годности: 3 года.

Условия хранения: хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

Минимальный срок годности «Лучше употребить до конца» и номер партии указано на клапане упаковки и блистере.

 

Наименование и местонахождение и номер телефона производителя:

ООО «Тернофарм».

Украина, 46010, г. Тернополь, ул. Фабричная, 4.

Препараты для лечения вегето-сосудистой дистонии (ВСД, таблетки, лекарства)

Болезнь проявляется комплексом разнообразных симптомов, которые имеют различную природу. Иногда такую патологию называют нейроциркулярной дистонией, вегетоневрозом или синдромом вегетативной дисфункции.

Заболевание может проявляться совокупностью нескольких из сотни характерных симптомов, которые в основном возникают на фоне вегетативных нарушений.

Патология имеет широкое распространение: ее выявляют примерно у 65% взрослых людей и в 10-15% случаев у подростков и детей.

• Вся информация на сайте носит ознакомительный характер и НЕ ЯВЛЯЕТСЯ руководством к действию!
• Поставить ТОЧНЫЙ ДИАГНОЗ Вам может только ВРАЧ!
• Убедительно просим Вас НЕ ЗАНИМАТЬСЯ самолечением, а записаться к специалисту!
• Здоровья Вам и Вашим близким!

Чаще всего болезнь проявляется следующим образом:

Менее распространенным, но серьезным симптомом вегето-сосудистой дистонии является снижение либидо у мужчин, что не связано с органическими аномалиями моче-половой системы. Такая патология сопровождает каждого третьего мужчину с вегетоневрозом.

Основы медикаментозной терапии

Успешное лечение вегето-сосудистой дистонии всегда основывается на приеме лекарственных препаратов, которые делят на несколько основных групп.

Главная составляющая такой терапии – коррекция функционирования работы вегетативной нервной системы. Сопутствующее лечение заключается в приеме медикаментов, которые позволят избавиться от симптомов со стороны других систем и органов.

В основной комплекс назначенных препаратов входят:

• седативные средства;
• препараты для лечения и поддержания сердечно-сосудистой системы;
• медикаменты, оказывающие влияние на ЦНС.

К ним подбирают дополнительную терапию, которая может состоять из диуретиков, транквилизаторов, сосудорасширяющих препаратов и многих других медикаментов, действие которых направлено на устранение беспокоящих симптомов.

Для сердечно-сосудистой системы

Такая терапия является основополагающей в лечении вегетативных расстройств.

В этих целях назначают лекарства следующего действия:

Антиаритмические	Нормализируют сердечный ритм. Назначают аспаркам или панангин.
Гипотензивные	Способствуют снижению кровяного давления. Хорошо помогают бета-адреноблокаторы и симпатолитики.
Препараты для улучшения метаболизма и кровообращения в мозге	При вегетоневрозе назначают винпоцетин.

Пациентам с гипертонией или гипотонией, развивающейся на фоне вегетоневроза, не всегда назначают синтетические препараты для устранения колебаний артериального давления.

Первоочередно могут порекомендовать растительные средства в сочетании с адаптогенами: аралия, китайский лимонник, левзей и другие.

Седативные средства

Эта группа медикаментов позволяет лучше справляться с переживаниями, нормализовать сон и улучшить эмоциональный фон.

Хорошие результаты показывают следующие препараты:

В составе которых есть бромиды	Натрий бромид, бромизовал.
На основе боярышника, валерианы	Эвкабал, ново-пассит, реленза и персен.
В составе которых есть барбитураты	Корвалол, валокордин.

Также могут быть назначены лекарства на основе экстрактов астрагала, пиона, шлемника байкальского, валидол.

Влияющие на ЦНС

При патологиях вегетативного центра эффективными являются препараты, хорошо воздействующие на всю центральную нервную систему:

Транквилизаторы	Грандаксин, седукен.
Снотворные	Сомнол, доксиламин.
Нейролептики	Сонопакс, меллерил.
Психостимуляторы	Кофеин.
Антидепрессанты	Амирол, азафен.
Ноотропные лекарства	Пирацетам.

Стоит отметить и препараты на растительной основе: они не хуже синтетических позволяют улучшить мозговое и периферическое кровообращение. При ВСД часто назначают мемоплант.

Правильно подобранные препараты из этой группы позволяют подавить чувство тревоги, улучшить метаболизм нейронов и кровообращение в целом. Кроме этого, могут назначить таблетки для улучшения микроциркуляции сосудистого русла в области головы.

При такой патологии назначают мягкие виды нейролептиков, которые способны оказать антифобическое и антипсихотическое действие, могут значительно снизить реакцию больного на внешние раздражители.

Другие

Лечение вегетоневроза всегда требует назначения дополнительных препаратов, которые устранят проявляющуюся симптоматику и нормализуют общее состояние больного:

• адаптогены;
• Глицин;
• сосудорасширяющие препараты;
• транквилизаторы, нейролептики, антидепрессанты;
• растительные лекарственные средства;
• диуретики;
• витамины и антиоксиданты: Аскорутин;
• препараты кальция;
• магнийсодержащие: Магне В6;
• препараты чеснока.

Часто в комплексной терапии ВСД назначают препарат нейромультивит. Он стимулирует метаболические процессы в организме и оказывает обезболивающее действие. Не менее важными являются препараты, содержащие витамины группы В: Пентовит, Сана-сол.

Если начать вовремя и грамотно лечить эту патологию, то можно предупредить более серьезные заболевания.

Все названные препараты для лечения вегето-сосудистой дистонии врач подбирает индивидуально и комбинирует их исходя из симптомов и полученных диагностических данных

Список препаратов для лечения вегето-сосудистой дистонии

Чтобы качественно лечить ВСД, недостаточно принимать одно лекарственное средство. Наблюдающий врач всегда подбирает индивидуальную схему медикаментозной терапии, которая может включать следующие лекарства.

Ново-пассит	популярный растительный препарат оказывает седативное действие, изготовлен на основе боярышника и валерианы; помогает пациентам избавиться от тревоги и страха; быстро устраняет психическое напряжение, расслабляет гладкую мускулатуру; выпускается в виде таблеток, сиропа или раствора; взрослым пациентам назначают по 1 драже (если препарат в жидком виде – то по 5 мл) три раза в день; принимать только до еды.
Валокормид	эффективно снижает нагрузку на сердце, оказывает расслабляющий и спазмолитический эффект; регулярное употребление препарата корректирует нервную возбудимость; назначают по 10-20 капель, пить по 2-3 раза в день; точную дозировку и частотность приема определяет только наблюдающий пациента врач.
Персен	расслабляет и успокаивает при нервной возбудимости; вызывает умеренно выраженный седативный эффект; позволяет справиться с повышенной раздражительностью и бессонницей; взрослым назначают по 2-3 таблетки 2-3 раза в день; если мучает бессонница, то последний прием лекарства должен быть за час до сна.
Норматенс	позволяет бороться с гипертензией, вызывает расширение кровеносных сосудов; действующее вещество позволяет свести к минимуму общее сопротивление периферических сосудов; эффективен при расстройствах сна; на начальных этапах препарат назначают по 1 таблетке 1 раз в сутки; затем дозировка может быть скорректирована лечащим врачом.
Корвалол	хорошо помогает при расстройствах сна, оказывает успокаивающее действие на весь организм; обладает слабым расслабляющим эффектом; оказывает легкое сосудорасширяющее действие; назначается по 1-2 драже 2 раза в день; принимать до еды, запивая большим количеством воды.
Винпоцетин	главное действие – коррекция мозгового кровообращения; оказывает стимулирующее действие на процессы метаболизма и кровообращения в головном мозге; приводит к расширению сосудов; на начальных этапах доза препарата должна составлять 5-10 мг 3 раза в день; затем дозировка постепенно снижается.
Седуксен	представитель группы транквилизаторов, оказывает затормаживающее действие на мозговые процессы; помогает справиться с тревогой и беспокойством, нервным возбуждением; суточная доза приема варьируется в пределах от 5 до 20 мг; разово нельзя принимать более 10 мг; точную дозировку врач подбирает индивидуально.
Азафен	позволяет бороться с тревожными состояниями, устраняет тоскливость; при регулярном применении препарата отмечается повышение настроения; его действие основано на уравновешивании определенных химических элементов мозга, которые провоцируют депрессивное состояние; назначают по 25-50 мг в сутки, дозу разбивают на утренний и обеденный прием.
Курантил	назначается для лечения патологий кровообращения и метаболизма в головном мозге, улучшает микроциркуляцию в области головы; позволяет улучшить снабжение сердца кислородом, увеличивает объем и скорость кровотока; оказывает сосудорасширяющее действие; назначают по 2 таблетки 2 раза в день; применять не разжевывая, запивать небольшим количеством воды.
Фезам	стимулирует кровообращение, улучшает метаболизм в головном мозге; улучшает настроение, память, внимание; благотворно сказывается на сердечной деятельности; назначают по 1-2 капсуле трижды в день; применение не зависит от приема пищи.
Атенолол	блокирует нервные импульсы, что приводит к нормализации частоты сердечных сокращений; снижает кровяное давление, уменьшает частоту болевых приступов в сердце; помогает справляться с неконтролируемым эмоциональным возбуждением и паническими атаками; назначают по 50 мг в сутки; принимать до еды, не разжевывать и запивать небольшим количеством воды.
Кортексин	нормализует мозговое кровообращение, улучшает мышление и память, облегчает процесс обучения; оказывает тканеспецифическое действие на кору головного мозга: активизирует метаболические процессы в нейронах; препарат вводят внутримышечно: уколы делают один раз в день на протяжении 10 дней; однократная доза для взрослого человека – 10 мг.

Все описанные препараты для лечения вегето-сосудистой дистонии в комплексе с другими терапевтическими методами позволяют улучшить качество жизни таких больных и успешно бороться с патологией.

Чтобы достичь оптимального оздоровительного результата, нужно посещать санаторий ежегодно, а минимальная длительность путевки должна быть более 12 дней

Санатории

Эффективно позволяет восстановиться пациентам с ВСД санаторно-курортное лечение, которое основано на использовании медикаментозной и физиотерапевтической терапии в комплексе с природными ресурсами. Реабилитация должна проводиться в период ослабления симптоматики: так пациент получит максимум пользы от лечебных мероприятий.

Выбор санатория для реабилитации больных с вегетативными расстройствами должен в первую очередь основываться на типе оздоровительного учреждения и климатической зоне.

Последнюю нужно подбирать с таким же климатом, где больной все время живет. В противном случае это может стать пусковым механизмом сильнейшего стресса для организма, что в свою очередь повлечет обострение вегетоневроза.

Научно подтверждено, что при резкой смене часового пояса на несколько часов люди начинают отмечать нарушение сна, ухудшение самочувствия и настроения. Такой же эффект может вызвать ситуация, когда осенью человек едет отдыхать в жаркие страны. Возникает высокий риск обострения вегетоневроза.

Рассмотрим более подробно курорты, которые рекомендовано ежегодно посещать при заболеваниях вегетативного центра.

Климатические

Особые природные условия правильно подобранного климата способны успокоить нервную систему и улучшить общее состояние здоровья. При ВСД наиболее предпочтительны горные санатории и курорты, а также оздоровительные учреждения, расположенные на берегу моря.

Пребывая в приморском санатории, организм пациента подвергается благотворному влиянию морской соленой воды и чистому воздуху особого химического состава.

Последний чист от пыли и вредных веществ, богат множеством полезных элементов. Воздействие такого воздуха на ослабленный организм неоценимо: частицы брома в его составе способствуют стабильному укреплению нервной системы и нормализуют эмоциональный фон.

Морская вода – это незаменимый источник полезных веществ, которые позволяют эффективнее бороться с ВСД за счет богатого содержания марганца, кальция, йода, селена и других полезных микроэлементов.

Во время купания в ней организм пациента подвергается следующим положительным действиям:

Механическое	На тело человека со всех сторон давит вода, что подобно действию гидромассажа. А это в свою очередь улучшает кровообращение в организме.
Химическое	Особый состав воды оказывает общий оздоровительный эффект.
Психотерапевтическое	Во время купания в природном водоеме на тело человека воздействует постоянное движение воды – волны, покачивания, а это успокаивает нервную систему.
Физиологическое	Находясь в воде, организм человека вынужден усиливать теплоотдачу, а такой ответный механизм всегда влечет за собой улучшение обменных процессов.

Пребывание в горном санатории позволяет укрепить иммунитет и успокоить расшатанную нервную систему. Особенность горного воздуха состоит в том, что он мало насыщен молекулами кислорода. При нахождении в таких природных условиях отмечается значительное улучшение процесса кровообращения.

Насыщенность такого воздуха отрицательными ионами позволяет улучшить состав крови и активизировать обменные процессы. Это действие неоценимо для лечения вегетоневроза.

Главным приоритетом проводимой в подобных санаториях терапии является сочетание специальных процедур и благоприятного воздействия природных условий.

Главными методиками такого лечения называют:

Гипокситерапия	Использование для лечения воздуха, недостаточно насыщенного кислородом (естественная среда – горы).
Гелиотерапия	Полезные дозы солнечных ванн.
Талассотерапия	Терапевтические процедуры, проводимые с использованием морской воды и продуктов, в частности, водорослей и солей.
Спелеотерапия	Нахождение в карстовых и соляных пещерах.
Аэротерапия	Действие чистого воздуха на обнаженную кожу пациента.

Грязелечебные

Оздоровительные учреждения подобного типа основываются на благотворном действии на организм природных грязей, обладающих лечебным эффектом. Их положительное воздействие заключается в особом химическом составе. Терапевтический эффект усиливается за счет теплых грязевых источников.

Для больных синдромом вегетативной дисфункции такие курорты предлагают следующие процедуры:

• грязевые аппликации;
• ванны с полным погружением тела в лечебные грязи;
• электрофорез грязи – методика, основанная на одновременном воздействии на тело грязевым составом и электротоком;
• обертывания всего тела или местно.

Бальнеологические

Такие санатории за основу лечения используют совокупность разнообразных процедур с минеральными водами. Эффект от их применения основывается на солях, газах и натуральных экстрактах, которые положительно сказываются на организме человека.

Такой богатый состав минеральной воды благотворно влияет на систему кровообращения, значительно улучшает состояние ЦНС и вегетативный центр в частности.

Бальнеологические оздоровительные учреждения предлагают своим пациентам коллективные и индивидуальные ванны, а также несколько разновидностей душевых процедур, которые провоцируют улучшение кровообращения и приводят в норму эмоциональное состояние.

Подбор лечебных ванн проводят в индивидуальном порядке, учитывая проявления и особенности вегетоневроза:

При явно выраженном нервном перевозбуждении	Назначают азотные и радоновые процедуры.
При гипотензивном вегетоневрозе	Полезны ванны с йодобромом.
При гипертонии и кардиальном типе патологии	Рекомендованы ванны с сероводородом, радоном и йодобромом.
При повышенном тонусе симпатического отдела	Назначается терапия сульфамидными водами.
Вазомоторный синдром	Требует углекислых и сероводородных водных процедур.

Восстановительные

Большинство санаториев предлагает дополнительную терапию, которая в совокупности с профильными процедурами позволяет эффективно бороться с ВСД.

К дополнительным методикам санаторной терапии относят:

Массаж	Такая терапия позволяет избавиться от болей в области головы и шейного отдела позвоночника, нормализовать нервную систему и сон.Назначается только с учетом особенностей синдрома вегетативной дисфункции: если патология протекает на фоне повышенного давления, делают массаж живота, нижних конечностей и воротниковой зоны; если патологию сопровождает пониженное давление, рекомендован общий массаж или его точечные методики.
Физиотерапия	Она благотворно сказывается на процессе кровообращения, сосудистом тонусе и метаболических процессах.В борьбе с вегетоневрозом используют следующие методы: электросон – основывается на действии электроимпульсов на область головы, что возможно при помощи подключения специальных передающих датчиков; электрофорез – медикаментозная терапия, осуществляемая при помощи действия электротока; лазеротерапия – процедура, проводимая при помощи современного лазерного оборудования; магнитотерапия – дозированное действие магнитного поля.
Рефлексотерапия	это комплекс методических приемов, основанный на стимуляции подкожных нервных рецепторов посредством иглоукалывания, электротока и других способов; такая система лечения позволяет нормализовать нервную систему, а в комплексе со специально подобранными методами оздоровления дает возможность результативно лечить вегетопатологию.
Лечебная физкультура	ЛФК включает специально разработанные комплексы упражнений, направленные на укрепление организма и повышение его сопротивляемости внешним факторам. Физическая нагрузка позволяет улучшить кровообращение, нормализовать давление и получить саморазрядку.При вегетоневрозе рекомендуют следующие виды спорта: плавание; водную аэробику; лыжный и конькобежный спорт; активные прогулки на свежем воздухе. Можно выполнять посильные нагрузки на гребном тренажере, беговой дорожке или велоэргометре. Пациентам с вегетоневрозом нельзя заниматься на спортивных агрегатах, которые подразумевают нахождение человека головой вниз. Под запретом и продолжительные статические усилия, а также быстровыполняемые упражнения. В оздоровительных учреждениях пациенты под присмотром медперсонала выполняют физические упражнения, постепенно увеличивая нагрузку и частоту повторений.
Психотерапия	при вегетативных патологиях симптоматика часто проявляется эмоциональными расстройствами; эффективной в такой ситуации признана профессиональная помощь психотерапевта в сочетании с другими санаторно-курортными мероприятиями; на психотерапевтическом сеансе помогают развить стрессоустойчивость, менять отношение к негативным моментам; такие навыки в дальнейшей жизни позволяют лучше контролировать возникающие эмоции.
Диета	в комплексе с назначенными лечебными мероприятиями достичь стабильного терапевтического результата позволяет сбалансированный рацион; в меню оздоровительных учреждений преобладают блюда с большим содержанием витаминов, минералов и других полезных веществ; за основу рациона в таких учреждениях берут каши, фрукты, морепродукты, овощи, рыбу, молочные продукты; обязательное условие готовки таких блюд – минимум соли и приправ; полностью исключены животные жиры и жирное мясо.

Экстрасистолы при ВСД возникают при кардиологической форме патологии.

О причинах возникновения вегето-сосудистой дистонии мы расскажем по ссылке.

Советы психолога, как бороться с ВСД, описаны вот здесь.

Стратегии лечения дистонии

Expert Opin Pharmacother. Авторская рукопись; доступно в PMC 2012 12 ноября.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3495548

NIHMSID: NIHMS416986

Leslie J Cloud

¹ Emory University, Department of Neurtonology Road, 1841 Clif Room 329, Atlanta, GA 30029, USA

HA Jinnah

² Университет Эмори, факультет неврологии и генетики человека, 6305 Мемориал Вудрафф, 101 Woodruff Circle, Атланта, Джорджия 30322, США

¹ Университет Эмори , Департамент неврологии, 1841 Clifton Road NE, Room 329, Atlanta, GA 30029, USA

² Emory University, Department of Neurology and Human Genetics, 6305 Woodruff Memorial Building, 101 Woodruff Circle, Atlanta, GA 30322, USA

^† Автор для переписки: Тел .: +1 404 727 9107; Факс: +1 404 712 8576; удэ.yrome @ hannijh См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Важность области

Дистония — неврологический синдром, характеризующийся непроизвольными скручивающими движениями и неестественными позами. У него много разных проявлений и причин, и доступно множество различных вариантов лечения. Эти варианты включают физиотерапию и трудотерапию, пероральные препараты, внутримышечные инъекции ботулинических токсинов и нейрохирургические вмешательства.

Области, охваченные этим обзором

В этом обзоре мы сначала резюмируем доступные варианты лечения, а затем даем рекомендации, исходя из нашего собственного опыта, как их можно применять при различных типах дистонии.При подготовке этой обзорной статьи был проведен обширный поиск литературы с помощью PubMed. Приведены только избранные ссылки с 1970 по 2008 гг.

Что получит читатель

Этот обзор призван предоставить клиницисту практическое руководство по лечению дистонии.

Забери домой сообщение

Лечение дистонии начинается с правильной диагностики и классификации, за которыми следует соответствующий поиск основной этиологии и оценка функционального нарушения, связанного с дистонией.Терапевтический подход, который обычно ограничивается симптоматической терапией, затем должен быть адаптирован к индивидуальным потребностям пациента.

Ключевые слова: холинолитики, баклофен, бензодиазепины, дофаминергические средства, дистония, тетрабеназин, терапевтические средства

1. Введение

Дистония — неврологическое состояние с широким спектром клинических проявлений, которое может возникнуть в любом возрасте. Он определяется как синдром непроизвольных движений, который проявляется в чрезмерных мышечных сокращениях, которые часто вызывают скручивания и повторяющиеся движения или неправильные позы.

Дистонии классифицируются в зависимости от пораженных частей тела (), возраста начала и основной причины (). Очаговые дистонии поражают изолированную область тела. Примеры включают блефароспазм (периокулярные мышцы), шейную дистонию (спастическую кривошею), дистонию гортани (спастическая дисфония), оромандибулярную дистонию и дистонию конечностей. Сегментарные дистонии включают две или более смежных области. Синдром Мейге (блефароспазм плюс оромандибулярная дистония) — один из наиболее распространенных примеров.Мультифокальные дистонии затрагивают две или несколько несмежных областей, а гемидистония затрагивает одну сторону тела (например, ипсилатеральную руку и ногу). Генерализованные дистонии более распространены, затрагивая обе ноги и, по крайней мере, еще одну область тела. Классификация по возрасту начала также важна, потому что пациенты с началом до 30 лет (заболевание с ранним началом) с большей вероятностью будут иметь обнаруживаемое заболевание, которое часто переходит в более общую форму, в то время как пациенты с началом после 30 лет (заболевание с началом у взрослых ) с большей вероятностью будут иметь более очаговую форму с небольшим прогрессированием, но без обнаруживаемой причины.Наконец, дистонии можно классифицировать как первичные или идиопатические, когда сопутствующие признаки отсутствуют, и как вторичные, когда дистония вызвана идентифицируемой причиной (например, нейродегенеративными заболеваниями, инсультом, травмой, демиелинизирующим заболеванием, лекарствами и т. Д.).

Таблица 1

Зоны поражения при дистонии.

9006 8

Очаговая дистония (изолированная область)
Блефароспазм (только периокулярные мышцы)
Шейный отдел (кривошея)
Гортань (спазматическая дисфония, язык, нижняя челюсть	) или периоральный)
Конечность (писчая судорога, дистония стопы)
Сегментарная дистония (две смежные области)
Синдром Мейге (блефароспазм + оромандибулярная дистония)
шейная дистония рука
Мультифокальная дистония
Две или более несмежных области тела
Гемидистония
Ипсилатеральная рука и нога
Общая (более обширные области)
Обе ноги, другая область, ± туловище
Одна нога, другая область, + туловище

Таблица 2

дефицит GAMTc— Тиагабин Марганец 9 0069 Инфекция Grapholipidonia

Унаследовано
Аминокислотный метаболизм
Глутаровая академия
Болезнь Хартнупа
Гомоцистинурия
Метилмалоновая ацидемия
Пропионовая ацидемия
Дефицит сульфитоксидазы
Дефицит нейротрансмиттера	Дефицит метаболизма
Дефицит циклогидролазы GTP
Дефицит PTPS
Дефицит тирозингидроксилазы
Липидный метаболизм / накопление
Gm1 или Gm2 ганглиозидоз
Болезнь Краббе
Метахроматическая лейкодистрофия
Нейрональный цероидный липофусциноз
Ниманна-Пика тип C
Болезнь Пелицея-Мерцбахера
3 Ион / металл.
Cav2.1 дефекты кальциевых каналов
Болезнь Фара
Нейроферритинопатия
Дистония-паркинсонизм с быстрым началом
Болезнь Вильсона
Полиглутаминовые разрастания
Болезнь Хантингтона
Спиноцеребеллярная атаксия (1, 2, 3, 6, 7, 17)
Обработка / транскрипция ДНК
Атаксия-глазодвигательная апраксия
Атаксия телеангиоэктазия
Болезнь Кокейна
Любаг
Синдром Ретта
Пигментная ксеродермия
Функция митохондрий
Синдром глухоты-дистонии
Дефицит фумаразы
69 Наследственная оптическая нейропатия Лебера
Синдром Ли
MELAS
MERRF
Дефицит пируватдегидрогеназы
Другое
Биодефицит с дефицитом витамина E	болезнь чувствительных базальных ганглиев
Фронтотемпоральная деменция
Болезнь Леша-Найхана
Миоклоническая дистония
Нейроакантоцитоз
Нейроакантоцитоз	Нейроакантоцитоз	Нейрональная внутриядерная инклюзия	Оппенхейм
Триозофосфатизомераза
Приобретенный / спорадический
Лекарства
Карбамазепин
Циннаризин
Антагонисты / агонисты дофамина
Фенфлурамин
Флунаризин
Леводопа
Фенитоин
Прохлорперазин
Токсины
3-нитропропионовая кислота
Билирубин (ядерная желтуха)
Дисульфид углерода
Окись углерода
		Цианид
Метанол
Сосудистый
Инсульт (гемморагический или ишемический)
Сосудистая мальформация
Васкулит
Бактериальная
Грибковая
Прион
Простейшие
Вирусный
Аутоиммунный
Антифосфолипидный синдром
Укусы перепончатокрылых
Рассеянный склероз
Синдром Рейе
Синдром Сьегрена
Системная красная волчанка
Подострый склероз 0568 Панэнцефалит 9	9697 9693
Нерв
Позвоночник
Структурный
Абцесс
Мальформация Арнольда-Киари
Атланто-аксиальный подвывих
Сирингомиелия
Опухоли (головной, спинной)
Прочие
ДЦП
Кортикобазальная ганглионарная дегенерация
Гипопаратироидизм			Мультипаратироидизм	Болезнь Паркинсона
Прогрессирующий надъядерный паралич
Тиковое расстройство

Более 3 миллионов человек во всем мире страдают дистонией.Несмотря на распространенность дистонии, доступные методы лечения зачастую весьма умеренно эффективны. Цели терапии — улучшить непроизвольные движения, исправить неправильные позы, уменьшить боль, предотвратить контрактуры и улучшить общее функционирование и качество жизни. Терапевтический подход должен быть адаптирован к индивидуальному пациенту.

Было опубликовано несколько недавних обзоров, в которых перечисляются многие варианты медикаментозного и хирургического лечения дистонии [1–5]. В этом обзоре представлен обзор этих вариантов, а также некоторые рекомендации о том, как лучше всего применять различные варианты в разных случаях.

2. Пероральные препараты

2.1 Антихолинергические средства

Антихолинергические средства обычно являются наиболее эффективными пероральными препаратами для лечения дистонии, причем тригексифенидил является наиболее часто используемым средством. В проспективном двойном слепом исследовании высоких доз тригексифенидила Берк и его коллеги обнаружили клинически значимое улучшение у 71% из 31 пациента (средний возраст 19 лет) при средней суточной дозе 30 мг в день в течение 36-недельного периода исследования. [6]. Никаких проспективных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием пожилых людей не проводилось.Другие антихолинергические агенты использовались с переменным успехом, включая бензтропин, бипериден, атропин, проциклидин, орфенадрин и скополамин. Пациенты, начавшие лечение антихолинергическими агентами в течение 5 лет от начала, с большей вероятностью получат терапевтический эффект [7].

Тригексифенидил является антагонистом мускариновых рецепторов ацетилхолина. Терапевтическая доза значительно варьируется. Сообщается, что средние суточные дозы 41 мг для детей и 24 мг для взрослых являются эффективными [8].Хотя иногда требуются высокие дозы, дети иногда могут реагировать на даже такие низкие дозы, как 4 мг / день [9]. Взрослые менее склонны переносить высокие дозы тригексифенидила, поскольку они более чувствительны к его побочным эффектам [8,10]. Основные побочные эффекты включают потерю памяти, спутанность сознания, беспокойство, бессонницу и кошмары. Дети могут испытывать хорею или обострение уже существовавшего тикового расстройства. Периферические побочные эффекты включают помутнение зрения, сухость во рту, запор и задержку мочи.Глазные капли и пероральный пиридостигмин можно использовать для борьбы с периферическими побочными эффектами. Острые антихолинергические побочные эффекты совпадают с повышением и падением уровня лекарственного средства в сыворотке крови, но терапевтический ответ дистонии — нет [11]. Острая узкоугольная глаукома — единственное абсолютное противопоказание к его применению, хотя есть несколько относительных противопоказаний, включая затрудненное мочеиспускание и деменцию.

Тригексифенидил начинают с 1 мг в день и увеличивают на 1 мг каждые 3-5 дней в течение 1 месяца до целевой дозы 2 мг t.i.d .. Затем дозу можно увеличивать на 2 мг каждую неделю до появления побочных эффектов или дозу 30 мг t.i.d. достигается.

2.2 Баклофен

Баклофен является агонистом пресинаптических рецепторов ГАМК, который в основном используется для лечения спастичности. Точный механизм, с помощью которого он помогает при дистонии, неизвестен. Никакие контролируемые исследования не оценивали эффективность баклофена при дистонии; однако ряд сообщений о случаях и ретроспективных исследований подтверждают его полезность, особенно у детей [12–17].В ретроспективных исследованиях 20% пациентов с различными формами дистонии имели хороший ответ на пероральный баклофен [7]. Пациенты с дистонией легкой и средней степени тяжести и в возрасте <20 лет имели больше шансов получить хороший ответ, чем пациенты с тяжелой дистонией и люди старше 20 лет [7]. Значительное клиническое улучшение было продемонстрировано у 30% из 31 ребенка с первичной идиопатической дистонией, получавших среднюю суточную дозу 79 мг [12]. У детей с дистонией DYT1 (первичная дистония с ранним началом, вызванная мутациями в гене DYT1) пероральный прием баклофена улучшил дистонию ног и походку у 14 из 33 пациентов при дозе> 50 мг в день, девять из которых сообщили о продолжительном улучшении [17]. .Взрослые с очаговой дистонией также обычно не реагируют на лечение [7]. Комбинация баклофена и вальпроевой кислоты оказалась полезной у небольшого числа пациентов с различными очаговыми дистониями [14–16].

Баклофен следует принимать в 3-4 приема в день. Типичная начальная доза составляет 5 мг в день. Обычно целесообразно увеличивать дозу на 5 мг / день каждые 3-5 дней до тех пор, пока не будут достигнуты побочные эффекты или преимущества. Побочные эффекты баклофена включают седативный эффект, головокружение, сухость во рту и позывы к мочеиспусканию или колебания.Баклофен может повышать уровень глюкозы в крови, что требует корректировки лекарств от диабета. Резкая абстиненция может вызвать психоз или судороги, поэтому в случае ее прекращения требуется постепенное снижение дозы.

2.3 Бензодиазепины

Бензодиазепины часто используются при дистониях, несмотря на то, что их эффективность не оценивалась в каких-либо крупных контролируемых исследованиях. Клоназепам используется наиболее часто. В открытом исследовании было обнаружено, что клоназепам и другие бензодиазепины эффективны у 16% пациентов с различными типами дистонии [7].Другие открытые и ретроспективные исследования впоследствии показали эффективность при лечении генерализованных и очаговых дистоний, при этом до 23% пациентов продемонстрировали хороший клинический ответ [18,19]. Бензодиазепины могут быть особенно полезны при блефароспазме [20] и цервикальной дистонии с преобладающим тремором головы [19,21].

Типичная начальная доза составляет 0,5 мг клоназепама вечером. Дозу постепенно увеличивают до средней суточной дозы 1-4 мг, разделенной три раза в день. Побочные эффекты включают седативный эффект, спутанность сознания, нарушение координации и депрессию.Также существует вероятность зависимости и негативного взаимодействия с алкоголем. Резкая отмена может вызвать судороги, поэтому при желании отменить дозу следует уменьшить. Применение бензодиазепинов противопоказано при тяжелых заболеваниях печени.

2.4 Допаминергические препараты

Леводопа использовалась для лечения генерализованной дистонии в нескольких ранних исследованиях, но результаты были противоречивыми [22–25]. Некоторые сообщили об улучшении [22,24], в то время как другие сообщили об ухудшении [23,25]. Другие дофаминергические агенты, включая бромокриптин, апоморфин и лизурид, были изучены с неубедительными результатами [26,27].Различная реакция на дофаминергические препараты, вероятно, отражает этиологическую гетерогенность дистонии, приводя к противоречивым результатам при изучении смешанных популяций пациентов [28].

Одна небольшая группа пациентов со значительным улучшением при приеме леводопы — это допаре-зависимая дистония (DRD), которая может составлять до 5% детских дистоний [29]. DRD характеризуется началом в детстве, нарушением походки, паркинсонизмом, преобладанием женщин и суточными колебаниями [30]. Его часто ошибочно принимают за церебральный паралич.Обычно это происходит в результате мутаций в гене GCh2 , кодирующем GTP cyclohydrolase 1 на хромосоме 14q [30,31], хотя сообщалось о других мутациях [32–34]. Пациенты с DRD обычно демонстрируют резкое и стойкое улучшение при приеме низких доз леводопы. Таким образом, испытание леводопы обязательно для любого пациента с молодой дистонией. Поскольку дистония конечностей может быть признаком болезни Паркинсона, целесообразно также испытание леводопы при дистонии конечностей у взрослых.

Леводопа вводится в сочетании с ингибитором декарбоксилазы карбидопой.Побочные эффекты включают тошноту, ортостаз и запор. В отличие от пациентов с болезнью Паркинсона, у людей с дистонией редко возникают спутанность сознания, галлюцинации или дискинезии. Дозировка обычно начинается с одной таблетки карбидопы / леводопы 25/100 мг в день и увеличивается на одну таблетку каждые 3-5 дней. Большинство детей с DRD будут реагировать на дозы леводопы от 25 до 100 мг, хотя некоторым могут потребоваться дозы до 1200 мг в день (20 мг / кг для детей).

2.5 Антагонисты дофаминовых рецепторов и истощение дофамина

Учитывая, что дофамин-блокирующие агенты (нейролептики) могут вызывать позднюю дискинезию и позднюю дистонию [35], парадоксально, что они могут быть полезны при лечении дистонии.Хотя некоторые отчеты и серии случаев подтверждают полезность типичных нейролептиков при лечении определенных типов дистонии, большинство клинических испытаний дали неоднозначные результаты [26,7]. Этот факт в сочетании с их профилем побочных эффектов, который включает седативный эффект, паркинсонизм и позднюю дискинезию, обычно препятствует использованию типичных нейролептиков при лечении дистонии.

Сообщалось также о том, что некоторые атипичные нейролептики (например, кветиапин и рисперидон) эффективны при лечении первичной дистонии [36,37].Клозапин — атипичный нейролептик, заслуживающий особого упоминания. Механизм действия клозапина при дистонии неизвестен. Сообщается, что он умеренно эффективен в небольшом количестве открытых исследований по лечению сегментарной, аксиальной и генерализованной дистонии со смешанными результатами при цервикальной дистонии [38–41]. Типичная начальная доза клозапина составляет 12,5 мг в день с последующим увеличением на 12,5-25 мг в неделю до достижения положительного эффекта или побочных эффектов. У пациентов с аксиальной или генерализованной дистонией могут потребоваться дозы до 900 мг в день [39,40].В отличие от других блокаторов дофамина, клозапин не вызывает поздней дискинезии и редко вызывает другие экстрапирамидные побочные эффекты. Хотя он может быть полезен для некоторых пациентов, клозапин обычно не используется при дистонии из-за риска судорог, серьезных побочных эффектов со стороны сердца, фатального агранулоцитоза и необходимости еженедельных анализов крови.

Тетрабеназин (TBZ) истощает везикулярные запасы дофамина, ингибируя переносчик моноаминов 2 (VMAT-2). TBZ эффективен для лечения различных гиперкинетических двигательных расстройств, включая хорею, тики, позднюю дискинезию, миоклонус и дистонию [42].TBZ оказался эффективным при различных типах фокальной и генерализованной дистонии в небольшом двойном слепом перекрестном исследовании [43]. Эти результаты были подтверждены ретроспективным анализом данных и крупными открытыми исследованиями [44,45]. Это может быть особенно полезно при лечении поздней дистонии, поскольку в одном исследовании сообщалось, что 80% пациентов с поздней дистонией и 63% пациентов с идиопатической дистонией показали значительное улучшение [44,46].

Его можно начинать с однократной дозы 12,5 мг один раз в сутки с увеличением на 12.5 мг каждые 3-5 дней, целевое значение 25-100 мг в день. Побочные эффекты включают сонливость, паркинсонизм, депрессию, бессонницу, нервозность, беспокойство и акатизию. Его основное преимущество в том, что он не вызывает поздней дискинезии. Литий можно использовать в качестве дополнения для усиления терапевтического эффекта TBZ или для обеспечения возможности использования более низких доз у пациентов, которые испытывают побочные эффекты от более высоких доз TBZ [45,47,48].

2.6 Другие агенты

Множество других агентов использовалось для лечения дистонии в небольших открытых испытаниях.Эти агенты включают лидокаин [49], рилузол [50], литий [51,52], карбамазепин [53], алкоголь [54], тизанидин [55] и набилон [56] для перорального и внутривенного введения. В настоящее время недостаточно доказательств, подтверждающих рутинное использование любого из этих агентов при дистонии.

3. Ботулотоксин

С момента своего появления в 1980-х годах ботулотоксин произвел революцию в лечении дистонии. Ботулинический токсин — это токсичный белок, продуцируемый бактерией Clostridium botulinum , которая существует в семи различных серотипах (токсины A — G).Ботулинические токсины оказывают терапевтическое действие, блокируя высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном соединении [57]. Токсин вводится в дистонические мышцы, тем самым ослабляя мышцы и облегчая симптомы дистонии. Эффект обычно проявляется в первые 2 недели и длится 3–4 месяца.

Ботулинический токсин стал методом выбора для большинства пациентов с фокальной или сегментарной дистонией, в том числе с блефароспазмом, спазматической дисфонией, шейной, оромандибулярной и язычной дистонией.Его также можно использовать для лечения спазмов писателя и других профессиональных дистоний. Безопасность и эффективность ботулинического токсина для лечения очаговой дистонии были документально подтверждены в нескольких открытых и контролируемых исследованиях [58–63].

Во всем мире три препарата ботулотоксина типа A (Botox ™ [Allergan, CA, USA], Dysport ™ [Tercica, CA, USA] и NT 201 [Merz, Germany]) и один тип ботулотоксина типа B ( Myobloc ™ [Солнцестояние, Калифорния, США]) коммерчески доступны. Дозы различных препаратов ботулинического токсина значительно различаются, что требует от инъекционеров знания различных схем дозирования.

Основными побочными эффектами являются слабость вводимых мышц или слабость близлежащих мышц из-за локальной диффузии токсина. Распространение может вызвать другие побочные эффекты в зависимости от места инъекции (например, птоз или диплопия после инъекций век или дисфагия после инъекций в шею). Системные симптомы встречаются редко. При повторном использовании могут развиваться нейтрализованные антитела, что делает токсин неэффективным [64,65]. Чтобы избежать развития резистентности, инъекции лучше проводить с интервалами ≥3 месяцев и следует использовать минимально возможные эффективные дозы.

Применение ботулотоксинов при беременности и в период лактации противопоказано. Наличие нервно-мышечных заболеваний, таких как миастения или боковой амиотрофический склероз, является относительным противопоказанием.

4. Хирургическое лечение

Для лечения дистонии существует множество нейрохирургических процедур, включая периферическую денервацию (в основном при цервикальной дистонии), интратекальный баклофен (ITB), абляционные процедуры (паллидотомия и таламотомия) и глубокую стимуляцию мозга (DBS). ) [4,5,66].В настоящее время паллидальный DBS является наиболее широко применяемой хирургической процедурой при дистонии.

4.1 Избирательная денервация

Избирательная денервация требует правильной идентификации мышц, вовлеченных в шейную дистонию, с последующим проведением периферической или экстраспинальной избирательной денервации только этих мышц. Отбор пациентов имеет решающее значение для успеха этой процедуры. Пациенты, которые выработали фиксированную осанку в результате мышечного фиброза или дегенерации позвоночника, плохо реагируют на лечение [66].Наличие более чем одного первичного движения (например, кривошеи и латероколлиса) также ограничивает успех выборочной денервации [66]. Оптимальные результаты получены у пациентов с чистой ротационной кривошеей, латероколлисом, ретротационной кривошеей и ретроколлисом [66]. В серии исследований Бертрана из 260 пациентов 89% показали очень хорошие результаты [67]. Несколько других серий сообщают об успешности лечения 68–88% [68–71]. С этой процедурой не связано никаких серьезных осложнений, хотя дизестезия, дисфагия и трапециевидная слабость иногда наблюдаются временно после операции [66].

Таким образом, избирательная периферическая денервация является безопасной и эффективной процедурой для избранной группы пациентов с цервикальной дистонией. Вероятно, он недостаточно используется из-за ограниченного числа центров с опытом, необходимым для его выполнения.

4.2 Баклофен для интратекального введения

ITB впервые был использован для лечения дистонии в 1991 г. [72]. Теоретически он может уменьшить центральные побочные эффекты, связанные с пероральным приемом баклофена. Хотя в некоторых отчетах показано, что он эффективен при лечении как первичной, так и вторичной дистонии [73,74], имеющиеся данные противоречивы.Это несоответствие также может отражать этиологическую неоднородность дистонии, когда одни подтипы реагируют лучше, чем другие. В настоящее время его чаще всего используют у пациентов с дистонией в сочетании со спастичностью нижних конечностей, как это наблюдается при церебральном параличе. Среди возможных осложнений — инфекция, утечка спинномозговой жидкости, неисправность катетера и помпы (которая может привести к реакции отмены) и передозировка [75].

4.3 Хирургия головного мозга

Использование абляционных процедур, таких как паллидотомия и таламотомия, для лечения двигательных расстройств восходит к 1940-м годам.Хотя эти процедуры могут быть эффективными при лечении различных типов дистонии, они в значительной степени заменены DBS и не будут обсуждаться далее. DBS имеет несколько преимуществ перед абляционными процедурами. Из-за своей неразрушающей природы DBS является обратимым и регулируемым [4]. Его также можно безопасно выполнять с обеих сторон без риска постоянной речи, глотания или когнитивных нарушений, о которых сообщалось при двусторонних абляционных процедурах [76]. Пациенты с однозначным диагнозом дистонии, которые имеют значительную инвалидность, несмотря на оптимальное лечение, должны рассматриваться для лечения DBS.Потенциальные кандидаты должны пройти операцию до развития контрактур и фиксированных деформаций, которые могут ограничить функциональное улучшение по мере улучшения дистонии. Наиболее изученной мишенью для лечения дистонии является внутренний сегмент бледного шара. Хотя механизм действия стимуляции не совсем понятен, он эффективно используется для лечения различных типов дистонии. Преимущества паллидного DBS часто откладываются на несколько недель или месяцев после операции, и пациенты должны быть проинформированы об этом соответственно [4].

Пациенты с первичной генерализованной дистонией являются наиболее изученной группой. В нескольких небольших открытых неслепых исследованиях сообщалось об улучшении дистонии после DBS [77–87] со степенью улучшения в диапазоне 21–95% [78,82]. Первое проспективное контролируемое исследование по оценке двустороннего паллидного DBS для лечения дистонии было проведено Vidailhet et al в 2005 году [80]. Они провели проспективное контролируемое многоцентровое исследование, в котором оценивали эффективность и безопасность двустороннего паллидального DBS у 22 пациентов с первичной генерализованной дистонией.Используя суббаллы движений и инвалидности по шкале оценки дистонии Берка – Фана – Марсдена (BFMDRS), они оценивали субъектов до операции и снова через 3, 6 и 12 месяцев после операции во время стимуляции. Баллы за движение присваивались путем просмотра видеозаписи осмотра слепым наблюдателем. Среднее улучшение на 54% по шкале движений BFMDRS и 44% по шкале инвалидности BFMDRS наблюдалось после 12 месяцев хронической стимуляции. Через 3 месяца испытуемые прошли двойную слепую оценку при наличии и отсутствии стимуляции.Субъекты показали улучшение на 29% по шкале движений BFMDRS в стимулированном состоянии. Впоследствии были опубликованы другие данные рандомизированных контролируемых исследований, подтверждающие безопасность и эффективность двустороннего паллидного DBS при лечении первичной генерализованной дистонии [81].

Паллидальный DBS также может использоваться для лечения резистентной к лекарствам цервикальной дистонии [88,89], синдрома Мейге [90–92] и поздней дистонии [93]. Клиническое улучшение вторичной дистонии после паллидного DBS кажется менее устойчивым, при этом некоторые формы реагируют хорошо, а другие — плохо.Поздние дистонии и нейродегенерация, связанная с пантотенаткиназой, реагируют очень хорошо, в то время как многие другие — нет [78]. Это несоответствие, вероятно, снова отражает этиологическую гетерогенность и различные механизмы, ответственные за дистонию.

5. Физиотерапия и трудотерапия

Физиотерапевты и эрготерапевты могут помочь мобилизовать замороженные суставы, ограничить возникновение контрактур, составить соответствующие программы упражнений и предоставить вспомогательные устройства тем, кто в них нуждается.Терапевты, знающие о дистонии, также могут максимально использовать сенсорные приемы (антагонист гесте) для облегчения симптомов дистонии. Примеры включают ортопедические приспособления для голеностопного сустава, стоматологические приспособления при оромандибулярной дистонии и различные пишущие приспособления при судорогах писателя.

Сенсорно-двигательная перестройка, также известная как двигательная терапия, вызванная ограничениями, может быть полезна при дистониях рук. Техника включает шинирование недистонических пальцев, тем самым заставляя дистонический палец работать согласованно с другими пальцами для выполнения желаемой задачи.Эта методика показала себя многообещающей в небольших исследованиях дистоний кисти рук [94]. Противоположная методика, при которой дистоническая рука фиксируется наложением шины на несколько недель с последующим периодом переобучения, также была опробована на пациентах с профессиональной дистонией кисти, дистонией музыкантов и судорогой писателя [95, 96]. Результаты этих небольших открытых испытаний также были многообещающими, но для подтверждения необходимы дальнейшие исследования.

6. Заключение

Лечение дистонии начинается с правильной диагностики и классификации, за которыми следует соответствующий поиск основной этиологии и оценка функциональных нарушений, связанных с дистонией.Терапевтический подход, который обычно ограничивается симптоматической терапией, затем должен быть адаптирован к индивидуальным потребностям пациента. Многим пациентам может быть полезна физиотерапия и трудотерапия. Ботулинический токсин в настоящее время является основой лечения фокальной и сегментарной дистонии, в то время как пероральные препараты и DBS являются основой терапии генерализованной дистонии. В будущем станет возможным применение механизированной терапии, поскольку наши растущие знания о патогенезе дистонии позволят рационально разрабатывать лекарства [28].

7. Мнение эксперта

7.1 Общий подход

Из-за широкого спектра клинических проявлений и основных причин сложно разработать универсальный алгоритм, подходящий для лечения всех дистоний. Доступно множество методов лечения, каждое из которых применимо к разным типам дистонии. Поскольку формальных исследований, сравнивающих методы лечения и составляющих рекомендации, немного, большинство рекомендуемых стратегий лечения основаны на личном опыте и предпочтениях врачей, которые часто лечат пациентов с дистонией.Подход, изложенный в разделе, содержит общие рекомендации, но существует множество исключений, и терапию необходимо настраивать в соответствии с потребностями каждого пациента.

Схематический подход к лечению дистонии

Другие лекарства могут включать холинолитики, баклофен, бензодиазепины и другие. Лишь небольшая часть пациентов проходит через хирургические варианты, которые различаются в зависимости от типа дистонии.

Первый шаг направлен на диагностику и, в частности, на обнаружение излечимой причины.Второй шаг включает консультирование относительно прогноза и вариантов лечения, часто в сочетании с запросами на консультацию по физиотерапии и трудотерапии. Третий этап включает медикаментозную терапию, которая зависит от типа дистонии. Наконец, хирургические варианты предназначены для тех, у кого медикаментозное лечение не дает адекватного облегчения.

7.2 Диагностическое тестирование

Диагностическое тестирование играет важную роль в выборе лучших стратегий лечения, поскольку некоторые дистонии требуют специального лечения.Хотя список потенциальных причин для расследования огромен (), обычно нецелесообразно проводить большую батарею тестов, чтобы исключить их все. Вместо этого более полезно разделить диагностические тесты на те, которые необходимы, поскольку они могут выявить излечимую причину с помощью конкретной терапии, и те, которые являются необязательными, поскольку не существует конкретных методов лечения, а терапия в основном симптоматическая. Основные и дополнительные тесты зависят от возраста пациента.

Среди основных анализов мы считаем МРТ головного мозга, подходящую для всех возрастов.Он может выявить причинный структурный дефект или указать на некоторые дегенеративные расстройства у взрослых. У более молодых людей уникальные аномалии МРТ также могут указывать на конкретные излечимые нарушения развития или метаболические нарушения (например, болезнь Вильсона, глутаровую ацидурию, биотин-зависимую болезнь базальных ганглиев и т.

Помимо МРТ головного мозга, обширное обследование взрослых с первичной фокальной или сегментарной дистонией редко дает результаты, если только анамнез или обследование не позволяют понять конкретную причину.Для взрослых с генерализованной дистонией и детей со всеми формами дистонии необходимо несколько дополнительных анализов. К ним относятся тесты на болезнь Вильсона, глутаровую ацидурию, дефицит витамина E, дефицит GLUT1 и аутоиммунные заболевания. Хотя каждое из этих расстройств встречается довольно редко, доступны специфические и высокоэффективные методы лечения.

Необязательные тесты включают в себя большинство расстройств, для которых лечение конкретных болезней недоступно. Многие из них представляют собой простые анализы крови, в то время как другие могут вызывать дискомфорт, например, биопсия костного мозга или кожи.Мы предпочитаем, чтобы история и экзамен были руководством при выборе дополнительных тестов. Также полезно учитывать предпочтения пациента. Некоторые пациенты придерживаются прагматической точки зрения, что обширное тестирование неоправданно, поскольку постановка конкретного диагноза не может изменить терапевтический подход. Другим пациентам нужен окончательный ответ для закрытия, и они будут терпеть обширное тестирование, даже если специфические методы лечения отсутствуют. Такие тесты следует проводить по согласованию со специалистами в области нейрогенетики.

7.3 Консультации и дополнительные услуги

Лучший пациент — образованный пациент, поэтому лечение следует начинать с консультации. Пациентам с дистонией часто ставят неправильный диагноз в течение многих лет, что может вызвать у некоторых разочарование и даже откровенную депрессию. Цели консультирования — помочь пациентам понять свой диагноз и доступные методы лечения, восстановить надежду, а также установить реалистичные ожидания в отношении лечения, а также дать им возможность обращаться за помощью в группы поддержки и онлайн-ресурсы.

Первичная консультация физиотерапевта или терапевта может быть полезной для мобилизации замороженных суставов, ограничения роста контрактур, разработки соответствующих программ упражнений и предоставления вспомогательных устройств тем, кто в них нуждается. Периодические посещения физиотерапевта или эрготерапевта в течение болезни могут быть полезны, даже если они не могут повлиять на долгосрочное течение болезни.

7.4 Лекарства

Все дети с дистонией, а также некоторые взрослые с некоторыми типами дистонии должны сначала лечиться леводопой.Леводопа чрезвычайно эффективна у детей с допа-зависимой дистонией, обеспечивая нормальную жизнь в остальном тяжелом изнурительном состоянии. Распространенная ошибка — это неадекватное испытание леводопы. В то время как большинство детей с допа-чувствительной дистонией реагируют на очень низкие дозы, некоторым требуются более высокие дозы. Для адекватной оценки реакции необходимо испытание дозы до 20 мг / кг, разделенной на три суточные дозы в течение 1 месяца.

Взрослые с выраженной дистонией конечностей также заслуживают пробного лечения леводопой.Это связано с тем, что клинические проявления допа-зависимой дистонии могут иногда откладываться до достижения зрелого возраста, а также потому, что дистония иногда может быть настоящим проявлением болезни Паркинсона. В обеих этих ситуациях дистония чаще всего поражает конечности и хорошо поддается лечению леводопой. Хорошая реакция на леводопу редко наблюдается у взрослых с дистонией, поражающей лицо, шею или туловище. В результате нет необходимости в исследованиях леводопы у пациентов с типичным блефароспазмом, краниофациальной или цервикальной дистонией.

Помимо леводопы, решение о продолжении испытаний других лекарств должно сопровождаться консультированием относительно ожидаемого лечения и побочных эффектов. Все препараты следует принимать в разделенных дозах в течение дня и в минимально возможных дозах, чтобы свести к минимуму побочные эффекты. Побочные эффекты лекарств описаны в. Обычно мы обеспечиваем всех детей с дистонией, которые не реагируют на леводопа, дальнейшие испытания холинолитиков, бензодиазепинов и / или баклофена. Обычно мы также проводим испытания этих агентов для всех взрослых, в том числе для тех, кто получает ботулинический токсин.

Таблица 3

Пероральные препараты и их побочные эффекты.

Тригексифенидил	Потеря памяти, спутанность сознания, бессонница, нечеткое зрение, сухость во рту, запор, задержка мочи
Баклофен	Седативный эффект, головокружение, сухость во рту, позывы к мочеиспусканию или нерешительность, повышение уровня глюкозы в крови
Клоназепам	Седативный эффект, спутанность сознания, депрессия, нарушение координации, зависимость
Карбидопа / леводопа	Тошнота, ортостаз, запор
Клозапин	Агранулоцитоз (требуется еженедельный мониторинг артериальной гипотензии), кардиомиокардит, гипотония , сиалорея, аритмия, судороги, сахарный диабет
Тетрабеназин	Сонливость, паркинсонизм, депрессия, бессонница, беспокойство, акатизия

7.5 Ботулинический токсин

Во многих предыдущих обзорах очень подробно описывается использование ботулинических токсинов при дистонии. Мы не будем здесь повторять эти детали, а вместо этого предоставим некоторые общие принципы и стратегии их использования.

Хотя ботулотоксины являются препаратом выбора для большинства взрослых с фокальной и сегментарной дистонией, мы обычно не предоставляем их при первом посещении. Первый визит посвящен диагностическому тестированию, консультированию, планированию последующих курсов лечения ботулотоксином и получению страхового разрешения на проведение процедуры.Испытание одного или нескольких пероральных агентов обычно может проводиться в промежутке между первым и последующим визитом на предмет выявления ботулинического токсина. Это первоначальное испытание служит двум целям. Во-первых, страховые компании иногда требуют пробу с устным агентом. Во-вторых, пероральный агент даже с частичной эффективностью может быть полезен в качестве дополнительной терапии, необходимой для неожиданных обострений или у тех, у кого ботулинический токсин проходит рано.

Ботулинические токсины обычно используются при очаговой дистонии, но полезно помнить, что иногда они помогают и пациентам с генерализованной дистонией.У пациентов с генерализованной дистонией нецелесообразно лечить все проявления, но полезно лечить особенно проблемные особенности. Например, пациенты с генерализованной дистонией, поражающей шею и туловище, имеют высокий риск развития боли и / или приобретенной миелопатии из-за постоянного и сильного сгибания позвоночника. У этих пациентов нацеливание на аксиальные проявления с помощью ботулинического токсина может предотвратить или отсрочить необходимость хирургического вмешательства.

Использование рекомендаций по электромиографии (ЭМГ) для доставки ботулотоксинов широко варьируется среди практикующих врачей.Одни считают это ненужным в большинстве случаев, другие считают необходимым для всех. Мы предпочитаем более индивидуальный подход, который зависит от потребностей пациента. ЭМГ-контроль редко требуется пациентам с блефароспазмом или краниофациальной дистонией, поскольку лекарство обычно вводится подкожно, а не непосредственно в мышцы. Это также редко требуется при цервикальной дистонии, так как тщательного изучения аномальных движений вместе с пальпацией мышц достаточно для выявления мышц и достижения хороших результатов.Исключение составляют пациенты с особенно толстой шеей, очень сложными движениями и те, у кого неуправляемое лечение дает неудовлетворительные результаты. С другой стороны, пациентам с поражением дистальных отделов конечностей обычно требуется ЭМГ-контроль для достижения наилучших результатов. Здесь слишком сложно точно идентифицировать множество мелких мышц кисти или стопы без ЭМГ.

7.6 Хирургия

Во многих предыдущих обзорах очень подробно описывается использование хирургических методов лечения дистонии [4,5,66].Мы не будем здесь повторять эти детали, а вместо этого предоставим некоторые общие принципы и стратегии их использования. Для пациентов, которые не прошли медикаментозное лечение, следует рассмотреть возможность хирургического вмешательства. Избирательная денервация — приемлемый вариант для некоторых пациентов с цервикальной дистонией. ITB может быть полезен пациентам с сочетанием спастичности и дистонии, особенно детям. DBS — это метод выбора для людей с генерализованной дистонией, и он все чаще применяется у пациентов с резистентными к лекарствам фокальными или сегментарными дистониями.Хотя DBS может быть доступен во многих медицинских центрах, его следует проводить там, где есть специальные специалисты по дистонии, потому что результат зависит от хирургической техники [4].

Основные моменты статьи

• Лечение дистонии начинается с правильной диагностики и классификации, соответствующего поиска основной этиологии и оценки связанного функционального нарушения.

• Терапевтический подход должен быть адаптирован к индивидуальным потребностям пациента.

• Физиотерапия и трудотерапия могут быть полезны для многих пациентов.

• Ботулинический токсин в настоящее время является основой лечения фокальной и сегментарной дистонии.

• Пероральные препараты и глубокая стимуляция мозга являются основой терапии генерализованной дистонии.

В этой рамке суммируются ключевые моменты, содержащиеся в статье.

Сноски

Декларация интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и не получали никакой оплаты за подготовку данной рукописи.

Библиография

Особые заметки отмечены как представляющие интерес (•) или значительный интерес (••) для читателей.

2. Гольдман Дж., Комелла С. Лечение дистонии. Clin Neuropharmacol. 2003. 26 (2): 102–8. [PubMed] [Google Scholar] 3 ••. Бхидаясири Р., Тарси Д. Лечение дистонии. Эксперт Rev Neurother. 2006. 6 (6): 863–86. Очень тщательный обзор вариантов лечения дистонии. [PubMed] [Google Scholar] 4 ••. Острем JL, Старр PA. Лечение дистонии с помощью глубокой стимуляции мозга.Нейротерапия. 2008. 5 (2): 320–30. Отличный обзор DBS при дистонии. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Марки WJJ. Операция на головном мозге при дистонии. В: Стейси М.А., редактор. Справочник по дистонии. Informa Healtcare Usa, Inc; Нью-Йорк: 2007. С. 393–406. [Google Scholar] 6. Берк RE, Fahn S, Marsden CD. Торсионная дистония: двойное слепое проспективное исследование тригексифенидила в высоких дозах. Неврология. 1986. 36 (2): 160–4. [PubMed] [Google Scholar] 7. Грин П., Шейл Х., Фан С. Анализ открытых испытаний торсионной дистонии с использованием высоких доз холинолитиков и других препаратов.Mov Disord. 1988. 3 (1): 46–60. [PubMed] [Google Scholar] 8. Fahn S. Антихолинергическая терапия в высоких дозах при дистонии. Неврология. 1983. 33 (10): 1255–61. [PubMed] [Google Scholar] 9. Цао С. Низкие дозы тригексифенидила в лечении дистонии. Pediatr Neurol. 1988; 4: 381. [PubMed] [Google Scholar] 10. Тейлор А.Е., Ланг А.Е., Сен-Сир Дж. А. и др. Когнитивные процессы при идиопатической дистонии, леченной высокими дозами антихолинергической терапии: значение для стратегий лечения. Clin Neuropharmacol. 1991. 14 (1): 62–77.[PubMed] [Google Scholar] 11. Burke RE, Fahn S. Фармакокинетика тригексифенидила после краткосрочного и длительного применения у пациентов с дистонией. Энн Нейрол. 1985; 18: 35-40. [PubMed] [Google Scholar] 12. Грин П. Баклофен в лечении дистонии. Clin Neuropharmacol. 1992; 15: 276–88. [PubMed] [Google Scholar] 13. Грин П.Е., Фан В. Баклофен в лечении идиопатической дистонии у детей. Mov Disord. 1992. 7 (1): 48–52. [PubMed] [Google Scholar] 14. Сандык Р. Блефароспазм — успешное лечение баклофеном и вальпроатом натрия.Отчет о болезни. S Afr Med J. 1983; 64: 955–6. [PubMed] [Google Scholar] 15. Сандык Р. Лечение писательских спазмов вальпроатом натрия и баклофеном. Отчет о болезни. S Afr Med J. 1983; 63: 702–3. [PubMed] [Google Scholar] 16. Бреннан М., Руфф П., Сэндик Р. Эффективность комбинации вальпроата натрия и баклофена при болезни Мейджа (идиопатическая орофациальная дистония) Br Med J (Clin Res Ed) 1982 Sep 25; 285 (6345): 853. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Анка М.Х., Закчай Т.Ф., Бадарна С. и др. Естественная история дистонии Оппенгейма (Dyt1) в Израиле.J Child Neurol. 2003. 18: 325–30. [PubMed] [Google Scholar] 18. Jankovic J. Медикаментозная терапия и ботулотоксин при дистонии. Adv Neurol. 1998. 78: 169–83. [PubMed] [Google Scholar] 19. Хьюз AJ, Лис AJ, Марсден CD. Пароксизмальный дистонический тремор головы. Mov Disord. 1991. 6 (1): 85–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Jankovic J, Ford J. Блефароспазм и орофациально-шейная дистония: клинические и фармакологические данные у 100 пациентов. Энн Нейрол. 1983; 13 (4): 402–11. [PubMed] [Google Scholar] 21. Дэвис Т.Л., Чарльз П.Д., Бернс Р.С.Чувствительный к клоназепаму перемежающийся дистонический тремор. Саут Мед Дж. 1995; 88 (10): 1069–71. [PubMed] [Google Scholar] 22. Флетчер Н.А., Томпсон П.Д., Скэддинг Дж. В. и др. Успешное лечение симптоматической дистонии с дебютом в детском возрасте с помощью леводопы. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993. 56 (8): 865–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Barrett RE, Yahr MD, Duvoisin RC, et al. Торсионная дистония и спастическая кривошея — результаты лечения L-допа. Неврология. 1970. 20 (11): 107–13. [PubMed] [Google Scholar] 24.Коулман М. Предварительные замечания о L-допа-терапии дистонии. Неврология. 1970. 20 (11): 114–21. [PubMed] [Google Scholar] 25. Манделл С. Лечение дистонии L-допа и галоперидолом. Неврология. 1970. 20 (11): 103–6. [PubMed] [Google Scholar] 26. Грин П., Шейл Х., Фан С. Опыт применения высоких доз холинолитиков и других препаратов при лечении торсионной дистонии. Adv Neurol. 1988. 50: 547–56. [PubMed] [Google Scholar] 27. Lang AE. Агонисты и антагонисты дофамина в лечении идиопатической дистонии.Adv Neurol. 1988; 50: 561–70. [PubMed] [Google Scholar] 28 •. Джинна Х.А., Хесс Э.Дж. Экспериментальная терапия дистонии. Нейротерапия. 2008. 5: 198–209. Обсуждает многогранный подход к открытию лекарств от дистонии. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Найгаард Т.Г., Марсден С.Д., Фан С. Допа-чувствительная дистония: долгосрочный ответ на лечение и прогноз. Неврология. 1991; 41: 174–81. [PubMed] [Google Scholar] 30. Ichinose H, Ohye T, Takahashi E, et al. Наследственная прогрессирующая дистония с выраженными суточными колебаниями, вызванная мутацией в гене Gtp-циклогидролазы I.Нат Жене. 1994; 8: 232–42. [PubMed] [Google Scholar] 31. Найгаард Т., Вильгельмсен К., Риш Н. и др. Картирование сцепления допа-чувствительной дистонии (Drd) с хромосомой 14q. Нат Жене. 1993; 5: 386–91. [PubMed] [Google Scholar] 32. Штейнбергер Д., Блау Н., Горюонов Д. и др. Гетерозиготная мутация в 55-нетранслируемой области гена сепиаптеринредуктазы (Spr) у пациента с допа-чувствительной дистонией. Нейрогенетика. 2004; 5: 187–90. [PubMed] [Google Scholar] 33. Steinberger D, Korinthenber R, Topka H, ​​et al. Допа-чувствительная дистония: анализ мутаций Gch2 и анализ терапевтических доз L-допа.Неврология. 2000; 55: 1735–37. [PubMed] [Google Scholar] 34. Фурукава Ю., Граф В.Д., Вонг Х. и др. Допа-чувствительная дистония, имитирующая спастическую параплегию из-за мутаций гена тирозингидроксилазы (Th). Неврология. 2001; 56: 260–53. [PubMed] [Google Scholar] 35. Хименес-Хименес Ф., Гарсия-Руис П., Молина Дж. Двигательные расстройства, вызванные лекарствами. Drug Saf. 1997. 16: 180–204. [PubMed] [Google Scholar] 36. Зуддас А., Чианкетти С. Эффективность рисперидона при идиопатической сегментарной дистонии. Ланцет. 1996; 347: 127–8. [PubMed] [Google Scholar] 37.Ривз Р., Либерто В. Лечение эссенциального блефароспазма кветиапином. Mov Disord. 2003. 18 (9): 1072–3. [PubMed] [Google Scholar] 38. Карп Б.И., Гольдштейн С.Р., Чен Р. и др. Открытое испытание клозапина при дистонии. Mov Disord. 1999. 14 (4): 652–7. [PubMed] [Google Scholar] 39. Burbaud P, Guehl D, Lagueny A, et al. Пилотное испытание клозапина в лечении цервикальной дистонии. J Neurol. 1998. 245 (6–7): 329–31. [PubMed] [Google Scholar] 40. Вольф М., Моснаим А. Улучшение осевой дистонии с применением клозапина.Int J Clin Pharmacol Ther. 1994; 32: 282–3. [PubMed] [Google Scholar] 41. Тиль А., Дресслер Д., Кистел С. и др. Клозапином лечение спастической кривошеи. Неврология. 1994; 44: 957–8. [PubMed] [Google Scholar] 42. Кенни С., Хантер С., Янкович Дж. Долгосрочная переносимость тетрабеназина при лечении гиперкинетических двигательных расстройств. Mov Disord. 2006. 22 (2): 193–7. [PubMed] [Google Scholar] 43. Jankovic J. Лечение гиперкинетических двигательных расстройств тетрабеназином: двойное слепое перекрестное исследование.Энн Нейрол. 1982; 11: 41–7. [PubMed] [Google Scholar] 44. Jankovic J, Beach J. Долгосрочные эффекты тетрабеназина при гиперкинетических двигательных расстройствах. Неврология. 1997. 48 (2): 358–62. [PubMed] [Google Scholar] 45. Янкович Дж., Орман Дж. Тетрабеназиновая терапия дистонии, хореи, тиков и других дискинезий. Неврология. 1988. 38 (3): 391–4. [PubMed] [Google Scholar] 46. Пеккенберг Х., Фог Р. Спонтанная дискинезия полости рта. Результаты лечения тетрабеназином, пимозидом или обоими препаратами. Arch Neurol. 1974; 31: 352–3. [PubMed] [Google Scholar] 47.Reches A, Hassan M, Jackson V и др. Литий ослабляет эффекты резерпина и тетрабеназина, истощающие дофамин, но не альфа-метил-P-тирозина. Life Sci. 1983; 33: 157–60. [PubMed] [Google Scholar] 48. Фурукава Т., Ушизима И., Оно Н. Модификации поведенческих реакций на метамфетамин и тетрабеназин. Психофармакология. 1975; 42: 243–8. [PubMed] [Google Scholar] 49. Охара С. Мексилетин в лечении спастической кривошеи. Mov Disord. 1998. 13 (6): 934–40. [PubMed] [Google Scholar] 50.Muller J. Терапия рилузолом при цервикальной дистонии. Mov Disord. 2002. 17 (1): 198–200. [PubMed] [Google Scholar] 51. Купер-Смарт Дж. Литий при спастической кривошеи. Ланцет. 1973; 2: 741–2. [PubMed] [Google Scholar] 52. Коллер В.К., Биари Н. Литий неэффективен при дистонии. Энн Нейрол. 1983; 13: 579–80. [PubMed] [Google Scholar] 53. Isgreen WP. Карбамазепин при торсионной дистонии. Adv Neurol. 1976; 14: 411–16. [PubMed] [Google Scholar] 54. Биари Н., Коллер В. Влияние алкоголя на дистонию. Неврология. 1985; 35: 239–43.[PubMed] [Google Scholar] 55. Lang AE, Райли DE. Тизанидин при краниальной дистонии. Clin Neuropharmacol. 1992; 15: 142–147. [PubMed] [Google Scholar] 56. Фокс Ш. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки потенциала стимуляции каннабиноидных рецепторов при лечении дистонии. Mov Disord. 2002; 17: 145–9. [PubMed] [Google Scholar] 57 •. Дресслер Д., Адиб Сабери Ф. Ботулинический токсин: механизмы действия. Eur Neurol. 2005; 53 (1): 3–9. Хороший обзор механизма действия ботулотоксина. [PubMed] [Google Scholar] 58.Симпсон Д.М. Оценка: нейротоксин ботулина для лечения двигательных расстройств (обзор, основанный на фактах): отчет подкомитета по оценке терапии и технологий Американской академии неврологии. Неврология. 2008; 70: 1699–706. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Янкович Дж., Орман Дж. Ботулинический токсин А для краниально-шейной дистонии: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Неврология. 1987. 37 (4): 616–23. [PubMed] [Google Scholar] 60. Блитцер А. Инъекция ботулинического токсина для лечения оромандибулярной дистонии.Анн Отол Ринол Ларингол. 1989. 98 (2): 93–7. [PubMed] [Google Scholar] 61. Troung DD. Двойное слепое контролируемое исследование ботулотоксина при аддукторной спастической дисфонии. Ларингоскоп. 1991; 101 (6 Pt 1): 630–4. [PubMed] [Google Scholar] 63. Пуллман С. Подход к лечению заболеваний конечностей с помощью ботулинического токсина А: опыт 187 пациентов. Arch Neurol. 1996; 53: 617–24. [PubMed] [Google Scholar] 64. Грин П., Фан С., Даймонд Б. Развитие устойчивости к ботулиническому токсину типа А у пациентов с кривошеей.Mov Disord. 1994; 9: 213–17. [PubMed] [Google Scholar] 65. Янкович Дж., Шварц К. Ответ и иммунорезистентность к инъекциям ботулинического токсина. Неврология. 1995; 45: 1743–6. [PubMed] [Google Scholar] 66 •. Arce CA. Избирательная денервация при шейной дистонии. В: Стейси М.А., редактор. Справочник по дистонии. Informa Healthcare USA, Inc; Нью-Йорк: 2007. С. 381–92. Подробный обзор избирательной денервации. [Google Scholar] 67. Бертран СМ. Избирательная периферическая денервация при спастической кривошеи: хирургическая техника, результаты и наблюдения в 260 случаях.Surg Neurol. 1993; 40: 96–103. [PubMed] [Google Scholar] 68. Чен X. Избирательная денервация и резекция шейных мышц при лечении спазматической кривошеи: отдаленные результаты наблюдения в 207 случаях. Стереотактная функция Нейрохирургия. 2000. 75 (2–3): 96–102. [PubMed] [Google Scholar] 69. Браун V, Рихтер HP. Избирательная периферическая денервация при спазматической кривошеи: 13-летний опыт с 155 пациентами. J Neurosurg. 2002; 97: 207–12. [PubMed] [Google Scholar] 70. Коэн-Гадол AA, Ahlskog JE, Matsumoto JY, et al.Избирательная периферическая дегенерация для лечения трудноизлечимой спастической кривошеи: опыт 168 пациентов в клинике Майо. J Neurosurg. 2003. 98: 1247–54. [PubMed] [Google Scholar] 71. Мюнхау А. Проспективное исследование избирательной периферической денервации у устойчивых к ботулиническому токсину пациентов с цервикальной дистонией. Мозг. 2001; 124 (Pt 4): 769–83. [PubMed] [Google Scholar] 72. Нараян Р.К., Лубсер П.Г., Янкович Дж. И др. Интратекальный баклофен при трудноизлечимой аксиальной дистонии. Неврология. 1991; 41: 1141–2.[PubMed] [Google Scholar] 73. Форд Б. Использование интратекального баклофена в лечении пациентов с дистонией. Arch Neurol. 1996. 53 (12): 1241–6. [PubMed] [Google Scholar] 74. Олбрайт А.Л., Барри М.Дж., Шафрон Д.Х. и др. Интратекальный баклофен при генерализованной дистонии. Dev Med Child Neurol. 2001; 43: 652–7. [PubMed] [Google Scholar] 75. Олбрайт А.Л. Интратекальный баклофен для лечения дистонии. В: Краусс Дж. К., Янкович Дж., Гроссман Р., редакторы. Хирургия болезни Паркинсона и двигательных нарушений. Липпинкотт Уильямс и Уильямс; Филадельфия: 2001.С. 316–322. [Google Scholar] 76. Купер И.С. 20-летнее контрольное исследование нейрохирургического лечения деформирующей мышечной дизотнии. Adv Neurol. 1976; 14: 423–52. [PubMed] [Google Scholar] 77. Янни Дж. Globus pallidus internus Глубокая стимуляция мозга при дистонических состояниях: проспективный аудит. Mov Disord. 2003. 18 (4): 436–42. [PubMed] [Google Scholar] 78. Eltahawy HA. Первичная дистония более восприимчива к паллидным вмешательствам, чем вторичная дистония: результат после паллидотомии или паллидальной глубокой стимуляции мозга.Нейрохирургия. 2004; 54: 613–19. [PubMed] [Google Scholar] 79. Vidailhet M, Vercueil L, Houeto JL. Двусторонняя паллидная стимуляция глубокого мозга при первичной генерализованной дистонии: проспективное трехлетнее исследование. Lancet Neurol. 2007; 6: 223–9. [PubMed] [Google Scholar] 80. Видаилхет М. Двусторонняя стимуляция глубокого мозга бледного шара при первичной генерализованной дистонии. N Engl J Med. 2005; 352: 459–67. [PubMed] [Google Scholar] 81. Купш А., Бенеке Р., Мюллер Дж. Паллидальная стимуляция глубокого мозга при первичной генерализованной или сегментарной дистонии.N Engl J Med. 2006; 355: 1978–1990. [PubMed] [Google Scholar] 82. Веспер Дж. Глубокая стимуляция головного мозга внутреннего бледного шара (Gpi) при торсионной дистонии: отчет о двух случаях. Acta Neurochir Suppl. 2001; 79: 83–8. [PubMed] [Google Scholar] 83. Tronnier V, Fogel W. Паллидальная стимуляция генерализованной дистонии: отчет о 3 случаях. J Neurosurg. 2000. 92: 453–6. [PubMed] [Google Scholar] 84. Vercueil L, Pollak P, Fraix V. Глубокая стимуляция мозга при лечении тяжелой дистонии. J Neurol. 2001; 248: 695–700.[PubMed] [Google Scholar] 85. Катаяма М. Хроническая стимуляция внутреннего бледного шара для контроля первичной генерализованной дистонии. Acta Neurochir Suppl. 2003. 87: 125–8. [PubMed] [Google Scholar] 86. Зорзи Г., Маррас С., Нардоччи Н. Стимуляция внутреннего бледного шара при дистонии с началом у детей. Mov Disord. 2005; 20: 1194–200. [PubMed] [Google Scholar] 87. Кумар Р. Стимуляция глубокого мозга Globus pallidus при генерализованной дистонии: клинические исследования и исследование домашних животных. Неврология. 1999; 53: 871–4. [PubMed] [Google Scholar] 88.Поцелуй Ж. Канадское многоцентровое исследование глубокой стимуляции головного мозга при шейной дистонии. Мозг. 2007. 130: 2879–86. [PubMed] [Google Scholar] 89. Hung SW, Hamani C, Lozano AM. Отдаленный результат двусторонней паллидальной стимуляции глубокого мозга при первичной цервикальной дистонии. Неврология. 2007. 68: 457–9. [PubMed] [Google Scholar] 90. Ostrem JL. Паллидная глубокая стимуляция головного мозга у пациентов с черепно-шейной дистонией (синдром Мейге) Mov Disord. 2007. 22 (13): 1885–91. [PubMed] [Google Scholar] 91. Хаузер М., Вальс Т.Синдром Мейге и паллидальная глубокая стимуляция мозга. Mov Disord. 2005. 20 (9): 1203–5. [PubMed] [Google Scholar] 92. Фут К.Д., Санчес Дж.С., Окун М.С. Поэтапная глубокая стимуляция головного мозга при рефрактерной черепно-лицевой дистонии с блефароспазмом: история болезни и физиология. Нейрохирургия. 2005; 56 (2): E415. обсуждение E415. [PubMed] [Google Scholar] 93. Damier P, Thobois S, Witjas T. Двусторонняя глубокая стимуляция мозга бледного шара для лечения поздней дискинезии. Arch Gen Psychiatry. 2007. 64: 170–6. [PubMed] [Google Scholar] 94.Кандия В. Двигательная терапия фокальной дистонии кисти у музыкантов, вызванная ограничениями. Ланцет. 1999; 353 (9146): 42. [PubMed] [Google Scholar] 95. Априори А. Иммобилизация конечностей для лечения очаговой профессиональной дистонии. Неврология. 2001. 57 (3): 405–9. [PubMed] [Google Scholar] 96. Jankovic J. Может ли периферическая травма вызвать дистонию и другие двигательные нарушения? Да! Mov Disord. 2001. 16 (1): 7–12. [PubMed] [Google Scholar]

Стратегии лечения дистонии

Expert Opin Pharmacother. Авторская рукопись; доступно в PMC 2012 12 ноября.

Опубликовано в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3495548

NIHMSID: NIHMS416986

Лесли Дж. Клауд

¹ Университет Эмори, Отделение неврологии, 1841 Клифтон-Роуд, штат Джорджия, США, 329 , США

HA Jinnah

² Университет Эмори, факультет неврологии и генетики человека, 6305 Мемориальное здание Вудраффа, 101 Вудрафф Серкл, Атланта, Джорджия 30322, США

¹ Университет Эмори, факультет неврологии, 1841 Клифтон Road NE, Room 329, Atlanta, GA 30029, USA

² Университет Эмори, факультет неврологии и генетики человека, 6305 Woodruff Memorial Building, 101 Woodruff Circle, Atlanta, GA 30322, USA

^† Автор для переписки: Тел .: +1 404 727 9107; Факс: +1 404 712 8576; удэ.yrome @ hannijh См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Важность области

Дистония — неврологический синдром, характеризующийся непроизвольными скручивающими движениями и неестественными позами. У него много разных проявлений и причин, и доступно множество различных вариантов лечения. Эти варианты включают физиотерапию и трудотерапию, пероральные препараты, внутримышечные инъекции ботулинических токсинов и нейрохирургические вмешательства.

Области, охваченные этим обзором

В этом обзоре мы сначала резюмируем доступные варианты лечения, а затем даем рекомендации, исходя из нашего собственного опыта, как их можно применять при различных типах дистонии.При подготовке этой обзорной статьи был проведен обширный поиск литературы с помощью PubMed. Приведены только избранные ссылки с 1970 по 2008 гг.

Что получит читатель

Этот обзор призван предоставить клиницисту практическое руководство по лечению дистонии.

Забери домой сообщение

Лечение дистонии начинается с правильной диагностики и классификации, за которыми следует соответствующий поиск основной этиологии и оценка функционального нарушения, связанного с дистонией.Терапевтический подход, который обычно ограничивается симптоматической терапией, затем должен быть адаптирован к индивидуальным потребностям пациента.

Ключевые слова: холинолитики, баклофен, бензодиазепины, дофаминергические средства, дистония, тетрабеназин, терапевтические средства

1. Введение

Дистония — неврологическое состояние с широким спектром клинических проявлений, которое может возникнуть в любом возрасте. Он определяется как синдром непроизвольных движений, который проявляется в чрезмерных мышечных сокращениях, которые часто вызывают скручивания и повторяющиеся движения или неправильные позы.

Дистонии классифицируются в зависимости от пораженных частей тела (), возраста начала и основной причины (). Очаговые дистонии поражают изолированную область тела. Примеры включают блефароспазм (периокулярные мышцы), шейную дистонию (спастическую кривошею), дистонию гортани (спастическая дисфония), оромандибулярную дистонию и дистонию конечностей. Сегментарные дистонии включают две или более смежных области. Синдром Мейге (блефароспазм плюс оромандибулярная дистония) — один из наиболее распространенных примеров.Мультифокальные дистонии затрагивают две или несколько несмежных областей, а гемидистония затрагивает одну сторону тела (например, ипсилатеральную руку и ногу). Генерализованные дистонии более распространены, затрагивая обе ноги и, по крайней мере, еще одну область тела. Классификация по возрасту начала также важна, потому что пациенты с началом до 30 лет (заболевание с ранним началом) с большей вероятностью будут иметь обнаруживаемое заболевание, которое часто переходит в более общую форму, в то время как пациенты с началом после 30 лет (заболевание с началом у взрослых ) с большей вероятностью будут иметь более очаговую форму с небольшим прогрессированием, но без обнаруживаемой причины.Наконец, дистонии можно классифицировать как первичные или идиопатические, когда сопутствующие признаки отсутствуют, и как вторичные, когда дистония вызвана идентифицируемой причиной (например, нейродегенеративными заболеваниями, инсультом, травмой, демиелинизирующим заболеванием, лекарствами и т. Д.).

Таблица 1

Зоны поражения при дистонии.

9006 8

Очаговая дистония (изолированная область)
Блефароспазм (только периокулярные мышцы)
Шейный отдел (кривошея)
Гортань (спазматическая дисфония, язык, нижняя челюсть	) или периоральный)
Конечность (писчая судорога, дистония стопы)
Сегментарная дистония (две смежные области)
Синдром Мейге (блефароспазм + оромандибулярная дистония)
шейная дистония рука
Мультифокальная дистония
Две или более несмежных области тела
Гемидистония
Ипсилатеральная рука и нога
Общая (более обширные области)
Обе ноги, другая область, ± туловище
Одна нога, другая область, + туловище

Таблица 2

дефицит GAMTc— Тиагабин Марганец 9 0069 Инфекция Grapholipidonia

Унаследовано
Аминокислотный метаболизм
Глутаровая академия
Болезнь Хартнупа
Гомоцистинурия
Метилмалоновая ацидемия
Пропионовая ацидемия
Дефицит сульфитоксидазы
Дефицит нейротрансмиттера	Дефицит метаболизма
Дефицит циклогидролазы GTP
Дефицит PTPS
Дефицит тирозингидроксилазы
Липидный метаболизм / накопление
Gm1 или Gm2 ганглиозидоз
Болезнь Краббе
Метахроматическая лейкодистрофия
Нейрональный цероидный липофусциноз
Ниманна-Пика тип C
Болезнь Пелицея-Мерцбахера
3 Ион / металл.
Cav2.1 дефекты кальциевых каналов
Болезнь Фара
Нейроферритинопатия
Дистония-паркинсонизм с быстрым началом
Болезнь Вильсона
Полиглутаминовые разрастания
Болезнь Хантингтона
Спиноцеребеллярная атаксия (1, 2, 3, 6, 7, 17)
Обработка / транскрипция ДНК
Атаксия-глазодвигательная апраксия
Атаксия телеангиоэктазия
Болезнь Кокейна
Любаг
Синдром Ретта
Пигментная ксеродермия
Функция митохондрий
Синдром глухоты-дистонии
Дефицит фумаразы
69 Наследственная оптическая нейропатия Лебера
Синдром Ли
MELAS
MERRF
Дефицит пируватдегидрогеназы
Другое
Биодефицит с дефицитом витамина E	болезнь чувствительных базальных ганглиев
Фронтотемпоральная деменция
Болезнь Леша-Найхана
Миоклоническая дистония
Нейроакантоцитоз
Нейроакантоцитоз	Нейроакантоцитоз	Нейрональная внутриядерная инклюзия	Оппенхейм
Триозофосфатизомераза
Приобретенный / спорадический
Лекарства
Карбамазепин
Циннаризин
Антагонисты / агонисты дофамина
Фенфлурамин
Флунаризин
Леводопа
Фенитоин
Прохлорперазин
Токсины
3-нитропропионовая кислота
Билирубин (ядерная желтуха)
Дисульфид углерода
Окись углерода
		Цианид
Метанол
Сосудистый
Инсульт (гемморагический или ишемический)
Сосудистая мальформация
Васкулит
Бактериальная
Грибковая
Прион
Простейшие
Вирусный
Аутоиммунный
Антифосфолипидный синдром
Укусы перепончатокрылых
Рассеянный склероз
Синдром Рейе
Синдром Сьегрена
Системная красная волчанка
Подострый склероз 0568 Панэнцефалит 9	9697 9693
Нерв
Позвоночник
Структурный
Абцесс
Мальформация Арнольда-Киари
Атланто-аксиальный подвывих
Сирингомиелия
Опухоли (головной, спинной)
Прочие
ДЦП
Кортикобазальная ганглионарная дегенерация
Гипопаратироидизм			Мультипаратироидизм	Болезнь Паркинсона
Прогрессирующий надъядерный паралич
Тиковое расстройство

Более 3 миллионов человек во всем мире страдают дистонией.Несмотря на распространенность дистонии, доступные методы лечения зачастую весьма умеренно эффективны. Цели терапии — улучшить непроизвольные движения, исправить неправильные позы, уменьшить боль, предотвратить контрактуры и улучшить общее функционирование и качество жизни. Терапевтический подход должен быть адаптирован к индивидуальному пациенту.

Было опубликовано несколько недавних обзоров, в которых перечисляются многие варианты медикаментозного и хирургического лечения дистонии [1–5]. В этом обзоре представлен обзор этих вариантов, а также некоторые рекомендации о том, как лучше всего применять различные варианты в разных случаях.

2. Пероральные препараты

2.1 Антихолинергические средства

Антихолинергические средства обычно являются наиболее эффективными пероральными препаратами для лечения дистонии, причем тригексифенидил является наиболее часто используемым средством. В проспективном двойном слепом исследовании высоких доз тригексифенидила Берк и его коллеги обнаружили клинически значимое улучшение у 71% из 31 пациента (средний возраст 19 лет) при средней суточной дозе 30 мг в день в течение 36-недельного периода исследования. [6]. Никаких проспективных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием пожилых людей не проводилось.Другие антихолинергические агенты использовались с переменным успехом, включая бензтропин, бипериден, атропин, проциклидин, орфенадрин и скополамин. Пациенты, начавшие лечение антихолинергическими агентами в течение 5 лет от начала, с большей вероятностью получат терапевтический эффект [7].

Тригексифенидил является антагонистом мускариновых рецепторов ацетилхолина. Терапевтическая доза значительно варьируется. Сообщается, что средние суточные дозы 41 мг для детей и 24 мг для взрослых являются эффективными [8].Хотя иногда требуются высокие дозы, дети иногда могут реагировать на даже такие низкие дозы, как 4 мг / день [9]. Взрослые менее склонны переносить высокие дозы тригексифенидила, поскольку они более чувствительны к его побочным эффектам [8,10]. Основные побочные эффекты включают потерю памяти, спутанность сознания, беспокойство, бессонницу и кошмары. Дети могут испытывать хорею или обострение уже существовавшего тикового расстройства. Периферические побочные эффекты включают помутнение зрения, сухость во рту, запор и задержку мочи.Глазные капли и пероральный пиридостигмин можно использовать для борьбы с периферическими побочными эффектами. Острые антихолинергические побочные эффекты совпадают с повышением и падением уровня лекарственного средства в сыворотке крови, но терапевтический ответ дистонии — нет [11]. Острая узкоугольная глаукома — единственное абсолютное противопоказание к его применению, хотя есть несколько относительных противопоказаний, включая затрудненное мочеиспускание и деменцию.

Тригексифенидил начинают с 1 мг в день и увеличивают на 1 мг каждые 3-5 дней в течение 1 месяца до целевой дозы 2 мг t.i.d .. Затем дозу можно увеличивать на 2 мг каждую неделю до появления побочных эффектов или дозу 30 мг t.i.d. достигается.

2.2 Баклофен

Баклофен является агонистом пресинаптических рецепторов ГАМК, который в основном используется для лечения спастичности. Точный механизм, с помощью которого он помогает при дистонии, неизвестен. Никакие контролируемые исследования не оценивали эффективность баклофена при дистонии; однако ряд сообщений о случаях и ретроспективных исследований подтверждают его полезность, особенно у детей [12–17].В ретроспективных исследованиях 20% пациентов с различными формами дистонии имели хороший ответ на пероральный баклофен [7]. Пациенты с дистонией легкой и средней степени тяжести и в возрасте <20 лет имели больше шансов получить хороший ответ, чем пациенты с тяжелой дистонией и люди старше 20 лет [7]. Значительное клиническое улучшение было продемонстрировано у 30% из 31 ребенка с первичной идиопатической дистонией, получавших среднюю суточную дозу 79 мг [12]. У детей с дистонией DYT1 (первичная дистония с ранним началом, вызванная мутациями в гене DYT1) пероральный прием баклофена улучшил дистонию ног и походку у 14 из 33 пациентов при дозе> 50 мг в день, девять из которых сообщили о продолжительном улучшении [17]. .Взрослые с очаговой дистонией также обычно не реагируют на лечение [7]. Комбинация баклофена и вальпроевой кислоты оказалась полезной у небольшого числа пациентов с различными очаговыми дистониями [14–16].

Баклофен следует принимать в 3-4 приема в день. Типичная начальная доза составляет 5 мг в день. Обычно целесообразно увеличивать дозу на 5 мг / день каждые 3-5 дней до тех пор, пока не будут достигнуты побочные эффекты или преимущества. Побочные эффекты баклофена включают седативный эффект, головокружение, сухость во рту и позывы к мочеиспусканию или колебания.Баклофен может повышать уровень глюкозы в крови, что требует корректировки лекарств от диабета. Резкая абстиненция может вызвать психоз или судороги, поэтому в случае ее прекращения требуется постепенное снижение дозы.

2.3 Бензодиазепины

Бензодиазепины часто используются при дистониях, несмотря на то, что их эффективность не оценивалась в каких-либо крупных контролируемых исследованиях. Клоназепам используется наиболее часто. В открытом исследовании было обнаружено, что клоназепам и другие бензодиазепины эффективны у 16% пациентов с различными типами дистонии [7].Другие открытые и ретроспективные исследования впоследствии показали эффективность при лечении генерализованных и очаговых дистоний, при этом до 23% пациентов продемонстрировали хороший клинический ответ [18,19]. Бензодиазепины могут быть особенно полезны при блефароспазме [20] и цервикальной дистонии с преобладающим тремором головы [19,21].

Типичная начальная доза составляет 0,5 мг клоназепама вечером. Дозу постепенно увеличивают до средней суточной дозы 1-4 мг, разделенной три раза в день. Побочные эффекты включают седативный эффект, спутанность сознания, нарушение координации и депрессию.Также существует вероятность зависимости и негативного взаимодействия с алкоголем. Резкая отмена может вызвать судороги, поэтому при желании отменить дозу следует уменьшить. Применение бензодиазепинов противопоказано при тяжелых заболеваниях печени.

2.4 Допаминергические препараты

Леводопа использовалась для лечения генерализованной дистонии в нескольких ранних исследованиях, но результаты были противоречивыми [22–25]. Некоторые сообщили об улучшении [22,24], в то время как другие сообщили об ухудшении [23,25]. Другие дофаминергические агенты, включая бромокриптин, апоморфин и лизурид, были изучены с неубедительными результатами [26,27].Различная реакция на дофаминергические препараты, вероятно, отражает этиологическую гетерогенность дистонии, приводя к противоречивым результатам при изучении смешанных популяций пациентов [28].

Одна небольшая группа пациентов со значительным улучшением при приеме леводопы — это допаре-зависимая дистония (DRD), которая может составлять до 5% детских дистоний [29]. DRD характеризуется началом в детстве, нарушением походки, паркинсонизмом, преобладанием женщин и суточными колебаниями [30]. Его часто ошибочно принимают за церебральный паралич.Обычно это происходит в результате мутаций в гене GCh2 , кодирующем GTP cyclohydrolase 1 на хромосоме 14q [30,31], хотя сообщалось о других мутациях [32–34]. Пациенты с DRD обычно демонстрируют резкое и стойкое улучшение при приеме низких доз леводопы. Таким образом, испытание леводопы обязательно для любого пациента с молодой дистонией. Поскольку дистония конечностей может быть признаком болезни Паркинсона, целесообразно также испытание леводопы при дистонии конечностей у взрослых.

Леводопа вводится в сочетании с ингибитором декарбоксилазы карбидопой.Побочные эффекты включают тошноту, ортостаз и запор. В отличие от пациентов с болезнью Паркинсона, у людей с дистонией редко возникают спутанность сознания, галлюцинации или дискинезии. Дозировка обычно начинается с одной таблетки карбидопы / леводопы 25/100 мг в день и увеличивается на одну таблетку каждые 3-5 дней. Большинство детей с DRD будут реагировать на дозы леводопы от 25 до 100 мг, хотя некоторым могут потребоваться дозы до 1200 мг в день (20 мг / кг для детей).

2.5 Антагонисты дофаминовых рецепторов и истощение дофамина

Учитывая, что дофамин-блокирующие агенты (нейролептики) могут вызывать позднюю дискинезию и позднюю дистонию [35], парадоксально, что они могут быть полезны при лечении дистонии.Хотя некоторые отчеты и серии случаев подтверждают полезность типичных нейролептиков при лечении определенных типов дистонии, большинство клинических испытаний дали неоднозначные результаты [26,7]. Этот факт в сочетании с их профилем побочных эффектов, который включает седативный эффект, паркинсонизм и позднюю дискинезию, обычно препятствует использованию типичных нейролептиков при лечении дистонии.

Сообщалось также о том, что некоторые атипичные нейролептики (например, кветиапин и рисперидон) эффективны при лечении первичной дистонии [36,37].Клозапин — атипичный нейролептик, заслуживающий особого упоминания. Механизм действия клозапина при дистонии неизвестен. Сообщается, что он умеренно эффективен в небольшом количестве открытых исследований по лечению сегментарной, аксиальной и генерализованной дистонии со смешанными результатами при цервикальной дистонии [38–41]. Типичная начальная доза клозапина составляет 12,5 мг в день с последующим увеличением на 12,5-25 мг в неделю до достижения положительного эффекта или побочных эффектов. У пациентов с аксиальной или генерализованной дистонией могут потребоваться дозы до 900 мг в день [39,40].В отличие от других блокаторов дофамина, клозапин не вызывает поздней дискинезии и редко вызывает другие экстрапирамидные побочные эффекты. Хотя он может быть полезен для некоторых пациентов, клозапин обычно не используется при дистонии из-за риска судорог, серьезных побочных эффектов со стороны сердца, фатального агранулоцитоза и необходимости еженедельных анализов крови.

Тетрабеназин (TBZ) истощает везикулярные запасы дофамина, ингибируя переносчик моноаминов 2 (VMAT-2). TBZ эффективен для лечения различных гиперкинетических двигательных расстройств, включая хорею, тики, позднюю дискинезию, миоклонус и дистонию [42].TBZ оказался эффективным при различных типах фокальной и генерализованной дистонии в небольшом двойном слепом перекрестном исследовании [43]. Эти результаты были подтверждены ретроспективным анализом данных и крупными открытыми исследованиями [44,45]. Это может быть особенно полезно при лечении поздней дистонии, поскольку в одном исследовании сообщалось, что 80% пациентов с поздней дистонией и 63% пациентов с идиопатической дистонией показали значительное улучшение [44,46].

Его можно начинать с однократной дозы 12,5 мг один раз в сутки с увеличением на 12.5 мг каждые 3-5 дней, целевое значение 25-100 мг в день. Побочные эффекты включают сонливость, паркинсонизм, депрессию, бессонницу, нервозность, беспокойство и акатизию. Его основное преимущество в том, что он не вызывает поздней дискинезии. Литий можно использовать в качестве дополнения для усиления терапевтического эффекта TBZ или для обеспечения возможности использования более низких доз у пациентов, которые испытывают побочные эффекты от более высоких доз TBZ [45,47,48].

2.6 Другие агенты

Множество других агентов использовалось для лечения дистонии в небольших открытых испытаниях.Эти агенты включают лидокаин [49], рилузол [50], литий [51,52], карбамазепин [53], алкоголь [54], тизанидин [55] и набилон [56] для перорального и внутривенного введения. В настоящее время недостаточно доказательств, подтверждающих рутинное использование любого из этих агентов при дистонии.

3. Ботулотоксин

С момента своего появления в 1980-х годах ботулотоксин произвел революцию в лечении дистонии. Ботулинический токсин — это токсичный белок, продуцируемый бактерией Clostridium botulinum , которая существует в семи различных серотипах (токсины A — G).Ботулинические токсины оказывают терапевтическое действие, блокируя высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном соединении [57]. Токсин вводится в дистонические мышцы, тем самым ослабляя мышцы и облегчая симптомы дистонии. Эффект обычно проявляется в первые 2 недели и длится 3–4 месяца.

Ботулинический токсин стал методом выбора для большинства пациентов с фокальной или сегментарной дистонией, в том числе с блефароспазмом, спазматической дисфонией, шейной, оромандибулярной и язычной дистонией.Его также можно использовать для лечения спазмов писателя и других профессиональных дистоний. Безопасность и эффективность ботулинического токсина для лечения очаговой дистонии были документально подтверждены в нескольких открытых и контролируемых исследованиях [58–63].

Во всем мире три препарата ботулотоксина типа A (Botox ™ [Allergan, CA, USA], Dysport ™ [Tercica, CA, USA] и NT 201 [Merz, Germany]) и один тип ботулотоксина типа B ( Myobloc ™ [Солнцестояние, Калифорния, США]) коммерчески доступны. Дозы различных препаратов ботулинического токсина значительно различаются, что требует от инъекционеров знания различных схем дозирования.

Основными побочными эффектами являются слабость вводимых мышц или слабость близлежащих мышц из-за локальной диффузии токсина. Распространение может вызвать другие побочные эффекты в зависимости от места инъекции (например, птоз или диплопия после инъекций век или дисфагия после инъекций в шею). Системные симптомы встречаются редко. При повторном использовании могут развиваться нейтрализованные антитела, что делает токсин неэффективным [64,65]. Чтобы избежать развития резистентности, инъекции лучше проводить с интервалами ≥3 месяцев и следует использовать минимально возможные эффективные дозы.

Применение ботулотоксинов при беременности и в период лактации противопоказано. Наличие нервно-мышечных заболеваний, таких как миастения или боковой амиотрофический склероз, является относительным противопоказанием.

4. Хирургическое лечение

Для лечения дистонии существует множество нейрохирургических процедур, включая периферическую денервацию (в основном при цервикальной дистонии), интратекальный баклофен (ITB), абляционные процедуры (паллидотомия и таламотомия) и глубокую стимуляцию мозга (DBS). ) [4,5,66].В настоящее время паллидальный DBS является наиболее широко применяемой хирургической процедурой при дистонии.

4.1 Избирательная денервация

Избирательная денервация требует правильной идентификации мышц, вовлеченных в шейную дистонию, с последующим проведением периферической или экстраспинальной избирательной денервации только этих мышц. Отбор пациентов имеет решающее значение для успеха этой процедуры. Пациенты, которые выработали фиксированную осанку в результате мышечного фиброза или дегенерации позвоночника, плохо реагируют на лечение [66].Наличие более чем одного первичного движения (например, кривошеи и латероколлиса) также ограничивает успех выборочной денервации [66]. Оптимальные результаты получены у пациентов с чистой ротационной кривошеей, латероколлисом, ретротационной кривошеей и ретроколлисом [66]. В серии исследований Бертрана из 260 пациентов 89% показали очень хорошие результаты [67]. Несколько других серий сообщают об успешности лечения 68–88% [68–71]. С этой процедурой не связано никаких серьезных осложнений, хотя дизестезия, дисфагия и трапециевидная слабость иногда наблюдаются временно после операции [66].

Таким образом, избирательная периферическая денервация является безопасной и эффективной процедурой для избранной группы пациентов с цервикальной дистонией. Вероятно, он недостаточно используется из-за ограниченного числа центров с опытом, необходимым для его выполнения.

4.2 Баклофен для интратекального введения

ITB впервые был использован для лечения дистонии в 1991 г. [72]. Теоретически он может уменьшить центральные побочные эффекты, связанные с пероральным приемом баклофена. Хотя в некоторых отчетах показано, что он эффективен при лечении как первичной, так и вторичной дистонии [73,74], имеющиеся данные противоречивы.Это несоответствие также может отражать этиологическую неоднородность дистонии, когда одни подтипы реагируют лучше, чем другие. В настоящее время его чаще всего используют у пациентов с дистонией в сочетании со спастичностью нижних конечностей, как это наблюдается при церебральном параличе. Среди возможных осложнений — инфекция, утечка спинномозговой жидкости, неисправность катетера и помпы (которая может привести к реакции отмены) и передозировка [75].

4.3 Хирургия головного мозга

Использование абляционных процедур, таких как паллидотомия и таламотомия, для лечения двигательных расстройств восходит к 1940-м годам.Хотя эти процедуры могут быть эффективными при лечении различных типов дистонии, они в значительной степени заменены DBS и не будут обсуждаться далее. DBS имеет несколько преимуществ перед абляционными процедурами. Из-за своей неразрушающей природы DBS является обратимым и регулируемым [4]. Его также можно безопасно выполнять с обеих сторон без риска постоянной речи, глотания или когнитивных нарушений, о которых сообщалось при двусторонних абляционных процедурах [76]. Пациенты с однозначным диагнозом дистонии, которые имеют значительную инвалидность, несмотря на оптимальное лечение, должны рассматриваться для лечения DBS.Потенциальные кандидаты должны пройти операцию до развития контрактур и фиксированных деформаций, которые могут ограничить функциональное улучшение по мере улучшения дистонии. Наиболее изученной мишенью для лечения дистонии является внутренний сегмент бледного шара. Хотя механизм действия стимуляции не совсем понятен, он эффективно используется для лечения различных типов дистонии. Преимущества паллидного DBS часто откладываются на несколько недель или месяцев после операции, и пациенты должны быть проинформированы об этом соответственно [4].

Пациенты с первичной генерализованной дистонией являются наиболее изученной группой. В нескольких небольших открытых неслепых исследованиях сообщалось об улучшении дистонии после DBS [77–87] со степенью улучшения в диапазоне 21–95% [78,82]. Первое проспективное контролируемое исследование по оценке двустороннего паллидного DBS для лечения дистонии было проведено Vidailhet et al в 2005 году [80]. Они провели проспективное контролируемое многоцентровое исследование, в котором оценивали эффективность и безопасность двустороннего паллидального DBS у 22 пациентов с первичной генерализованной дистонией.Используя суббаллы движений и инвалидности по шкале оценки дистонии Берка – Фана – Марсдена (BFMDRS), они оценивали субъектов до операции и снова через 3, 6 и 12 месяцев после операции во время стимуляции. Баллы за движение присваивались путем просмотра видеозаписи осмотра слепым наблюдателем. Среднее улучшение на 54% по шкале движений BFMDRS и 44% по шкале инвалидности BFMDRS наблюдалось после 12 месяцев хронической стимуляции. Через 3 месяца испытуемые прошли двойную слепую оценку при наличии и отсутствии стимуляции.Субъекты показали улучшение на 29% по шкале движений BFMDRS в стимулированном состоянии. Впоследствии были опубликованы другие данные рандомизированных контролируемых исследований, подтверждающие безопасность и эффективность двустороннего паллидного DBS при лечении первичной генерализованной дистонии [81].

Паллидальный DBS также может использоваться для лечения резистентной к лекарствам цервикальной дистонии [88,89], синдрома Мейге [90–92] и поздней дистонии [93]. Клиническое улучшение вторичной дистонии после паллидного DBS кажется менее устойчивым, при этом некоторые формы реагируют хорошо, а другие — плохо.Поздние дистонии и нейродегенерация, связанная с пантотенаткиназой, реагируют очень хорошо, в то время как многие другие — нет [78]. Это несоответствие, вероятно, снова отражает этиологическую гетерогенность и различные механизмы, ответственные за дистонию.

5. Физиотерапия и трудотерапия

Физиотерапевты и эрготерапевты могут помочь мобилизовать замороженные суставы, ограничить возникновение контрактур, составить соответствующие программы упражнений и предоставить вспомогательные устройства тем, кто в них нуждается.Терапевты, знающие о дистонии, также могут максимально использовать сенсорные приемы (антагонист гесте) для облегчения симптомов дистонии. Примеры включают ортопедические приспособления для голеностопного сустава, стоматологические приспособления при оромандибулярной дистонии и различные пишущие приспособления при судорогах писателя.

Сенсорно-двигательная перестройка, также известная как двигательная терапия, вызванная ограничениями, может быть полезна при дистониях рук. Техника включает шинирование недистонических пальцев, тем самым заставляя дистонический палец работать согласованно с другими пальцами для выполнения желаемой задачи.Эта методика показала себя многообещающей в небольших исследованиях дистоний кисти рук [94]. Противоположная методика, при которой дистоническая рука фиксируется наложением шины на несколько недель с последующим периодом переобучения, также была опробована на пациентах с профессиональной дистонией кисти, дистонией музыкантов и судорогой писателя [95, 96]. Результаты этих небольших открытых испытаний также были многообещающими, но для подтверждения необходимы дальнейшие исследования.

6. Заключение

Лечение дистонии начинается с правильной диагностики и классификации, за которыми следует соответствующий поиск основной этиологии и оценка функциональных нарушений, связанных с дистонией.Терапевтический подход, который обычно ограничивается симптоматической терапией, затем должен быть адаптирован к индивидуальным потребностям пациента. Многим пациентам может быть полезна физиотерапия и трудотерапия. Ботулинический токсин в настоящее время является основой лечения фокальной и сегментарной дистонии, в то время как пероральные препараты и DBS являются основой терапии генерализованной дистонии. В будущем станет возможным применение механизированной терапии, поскольку наши растущие знания о патогенезе дистонии позволят рационально разрабатывать лекарства [28].

7. Мнение эксперта

7.1 Общий подход

Из-за широкого спектра клинических проявлений и основных причин сложно разработать универсальный алгоритм, подходящий для лечения всех дистоний. Доступно множество методов лечения, каждое из которых применимо к разным типам дистонии. Поскольку формальных исследований, сравнивающих методы лечения и составляющих рекомендации, немного, большинство рекомендуемых стратегий лечения основаны на личном опыте и предпочтениях врачей, которые часто лечат пациентов с дистонией.Подход, изложенный в разделе, содержит общие рекомендации, но существует множество исключений, и терапию необходимо настраивать в соответствии с потребностями каждого пациента.

Схематический подход к лечению дистонии

Другие лекарства могут включать холинолитики, баклофен, бензодиазепины и другие. Лишь небольшая часть пациентов проходит через хирургические варианты, которые различаются в зависимости от типа дистонии.

Первый шаг направлен на диагностику и, в частности, на обнаружение излечимой причины.Второй шаг включает консультирование относительно прогноза и вариантов лечения, часто в сочетании с запросами на консультацию по физиотерапии и трудотерапии. Третий этап включает медикаментозную терапию, которая зависит от типа дистонии. Наконец, хирургические варианты предназначены для тех, у кого медикаментозное лечение не дает адекватного облегчения.

7.2 Диагностическое тестирование

Диагностическое тестирование играет важную роль в выборе лучших стратегий лечения, поскольку некоторые дистонии требуют специального лечения.Хотя список потенциальных причин для расследования огромен (), обычно нецелесообразно проводить большую батарею тестов, чтобы исключить их все. Вместо этого более полезно разделить диагностические тесты на те, которые необходимы, поскольку они могут выявить излечимую причину с помощью конкретной терапии, и те, которые являются необязательными, поскольку не существует конкретных методов лечения, а терапия в основном симптоматическая. Основные и дополнительные тесты зависят от возраста пациента.

Среди основных анализов мы считаем МРТ головного мозга, подходящую для всех возрастов.Он может выявить причинный структурный дефект или указать на некоторые дегенеративные расстройства у взрослых. У более молодых людей уникальные аномалии МРТ также могут указывать на конкретные излечимые нарушения развития или метаболические нарушения (например, болезнь Вильсона, глутаровую ацидурию, биотин-зависимую болезнь базальных ганглиев и т.

Помимо МРТ головного мозга, обширное обследование взрослых с первичной фокальной или сегментарной дистонией редко дает результаты, если только анамнез или обследование не позволяют понять конкретную причину.Для взрослых с генерализованной дистонией и детей со всеми формами дистонии необходимо несколько дополнительных анализов. К ним относятся тесты на болезнь Вильсона, глутаровую ацидурию, дефицит витамина E, дефицит GLUT1 и аутоиммунные заболевания. Хотя каждое из этих расстройств встречается довольно редко, доступны специфические и высокоэффективные методы лечения.

Необязательные тесты включают в себя большинство расстройств, для которых лечение конкретных болезней недоступно. Многие из них представляют собой простые анализы крови, в то время как другие могут вызывать дискомфорт, например, биопсия костного мозга или кожи.Мы предпочитаем, чтобы история и экзамен были руководством при выборе дополнительных тестов. Также полезно учитывать предпочтения пациента. Некоторые пациенты придерживаются прагматической точки зрения, что обширное тестирование неоправданно, поскольку постановка конкретного диагноза не может изменить терапевтический подход. Другим пациентам нужен окончательный ответ для закрытия, и они будут терпеть обширное тестирование, даже если специфические методы лечения отсутствуют. Такие тесты следует проводить по согласованию со специалистами в области нейрогенетики.

7.3 Консультации и дополнительные услуги

Лучший пациент — образованный пациент, поэтому лечение следует начинать с консультации. Пациентам с дистонией часто ставят неправильный диагноз в течение многих лет, что может вызвать у некоторых разочарование и даже откровенную депрессию. Цели консультирования — помочь пациентам понять свой диагноз и доступные методы лечения, восстановить надежду, а также установить реалистичные ожидания в отношении лечения, а также дать им возможность обращаться за помощью в группы поддержки и онлайн-ресурсы.

Первичная консультация физиотерапевта или терапевта может быть полезной для мобилизации замороженных суставов, ограничения роста контрактур, разработки соответствующих программ упражнений и предоставления вспомогательных устройств тем, кто в них нуждается. Периодические посещения физиотерапевта или эрготерапевта в течение болезни могут быть полезны, даже если они не могут повлиять на долгосрочное течение болезни.

7.4 Лекарства

Все дети с дистонией, а также некоторые взрослые с некоторыми типами дистонии должны сначала лечиться леводопой.Леводопа чрезвычайно эффективна у детей с допа-зависимой дистонией, обеспечивая нормальную жизнь в остальном тяжелом изнурительном состоянии. Распространенная ошибка — это неадекватное испытание леводопы. В то время как большинство детей с допа-чувствительной дистонией реагируют на очень низкие дозы, некоторым требуются более высокие дозы. Для адекватной оценки реакции необходимо испытание дозы до 20 мг / кг, разделенной на три суточные дозы в течение 1 месяца.

Взрослые с выраженной дистонией конечностей также заслуживают пробного лечения леводопой.Это связано с тем, что клинические проявления допа-зависимой дистонии могут иногда откладываться до достижения зрелого возраста, а также потому, что дистония иногда может быть настоящим проявлением болезни Паркинсона. В обеих этих ситуациях дистония чаще всего поражает конечности и хорошо поддается лечению леводопой. Хорошая реакция на леводопу редко наблюдается у взрослых с дистонией, поражающей лицо, шею или туловище. В результате нет необходимости в исследованиях леводопы у пациентов с типичным блефароспазмом, краниофациальной или цервикальной дистонией.

Помимо леводопы, решение о продолжении испытаний других лекарств должно сопровождаться консультированием относительно ожидаемого лечения и побочных эффектов. Все препараты следует принимать в разделенных дозах в течение дня и в минимально возможных дозах, чтобы свести к минимуму побочные эффекты. Побочные эффекты лекарств описаны в. Обычно мы обеспечиваем всех детей с дистонией, которые не реагируют на леводопа, дальнейшие испытания холинолитиков, бензодиазепинов и / или баклофена. Обычно мы также проводим испытания этих агентов для всех взрослых, в том числе для тех, кто получает ботулинический токсин.

Таблица 3

Пероральные препараты и их побочные эффекты.

Тригексифенидил	Потеря памяти, спутанность сознания, бессонница, нечеткое зрение, сухость во рту, запор, задержка мочи
Баклофен	Седативный эффект, головокружение, сухость во рту, позывы к мочеиспусканию или нерешительность, повышение уровня глюкозы в крови
Клоназепам	Седативный эффект, спутанность сознания, депрессия, нарушение координации, зависимость
Карбидопа / леводопа	Тошнота, ортостаз, запор
Клозапин	Агранулоцитоз (требуется еженедельный мониторинг артериальной гипотензии), кардиомиокардит, гипотония , сиалорея, аритмия, судороги, сахарный диабет
Тетрабеназин	Сонливость, паркинсонизм, депрессия, бессонница, беспокойство, акатизия

7.5 Ботулинический токсин

Во многих предыдущих обзорах очень подробно описывается использование ботулинических токсинов при дистонии. Мы не будем здесь повторять эти детали, а вместо этого предоставим некоторые общие принципы и стратегии их использования.

Хотя ботулотоксины являются препаратом выбора для большинства взрослых с фокальной и сегментарной дистонией, мы обычно не предоставляем их при первом посещении. Первый визит посвящен диагностическому тестированию, консультированию, планированию последующих курсов лечения ботулотоксином и получению страхового разрешения на проведение процедуры.Испытание одного или нескольких пероральных агентов обычно может проводиться в промежутке между первым и последующим визитом на предмет выявления ботулинического токсина. Это первоначальное испытание служит двум целям. Во-первых, страховые компании иногда требуют пробу с устным агентом. Во-вторых, пероральный агент даже с частичной эффективностью может быть полезен в качестве дополнительной терапии, необходимой для неожиданных обострений или у тех, у кого ботулинический токсин проходит рано.

Ботулинические токсины обычно используются при очаговой дистонии, но полезно помнить, что иногда они помогают и пациентам с генерализованной дистонией.У пациентов с генерализованной дистонией нецелесообразно лечить все проявления, но полезно лечить особенно проблемные особенности. Например, пациенты с генерализованной дистонией, поражающей шею и туловище, имеют высокий риск развития боли и / или приобретенной миелопатии из-за постоянного и сильного сгибания позвоночника. У этих пациентов нацеливание на аксиальные проявления с помощью ботулинического токсина может предотвратить или отсрочить необходимость хирургического вмешательства.

Использование рекомендаций по электромиографии (ЭМГ) для доставки ботулотоксинов широко варьируется среди практикующих врачей.Одни считают это ненужным в большинстве случаев, другие считают необходимым для всех. Мы предпочитаем более индивидуальный подход, который зависит от потребностей пациента. ЭМГ-контроль редко требуется пациентам с блефароспазмом или краниофациальной дистонией, поскольку лекарство обычно вводится подкожно, а не непосредственно в мышцы. Это также редко требуется при цервикальной дистонии, так как тщательного изучения аномальных движений вместе с пальпацией мышц достаточно для выявления мышц и достижения хороших результатов.Исключение составляют пациенты с особенно толстой шеей, очень сложными движениями и те, у кого неуправляемое лечение дает неудовлетворительные результаты. С другой стороны, пациентам с поражением дистальных отделов конечностей обычно требуется ЭМГ-контроль для достижения наилучших результатов. Здесь слишком сложно точно идентифицировать множество мелких мышц кисти или стопы без ЭМГ.

7.6 Хирургия

Во многих предыдущих обзорах очень подробно описывается использование хирургических методов лечения дистонии [4,5,66].Мы не будем здесь повторять эти детали, а вместо этого предоставим некоторые общие принципы и стратегии их использования. Для пациентов, которые не прошли медикаментозное лечение, следует рассмотреть возможность хирургического вмешательства. Избирательная денервация — приемлемый вариант для некоторых пациентов с цервикальной дистонией. ITB может быть полезен пациентам с сочетанием спастичности и дистонии, особенно детям. DBS — это метод выбора для людей с генерализованной дистонией, и он все чаще применяется у пациентов с резистентными к лекарствам фокальными или сегментарными дистониями.Хотя DBS может быть доступен во многих медицинских центрах, его следует проводить там, где есть специальные специалисты по дистонии, потому что результат зависит от хирургической техники [4].

Основные моменты статьи

• Лечение дистонии начинается с правильной диагностики и классификации, соответствующего поиска основной этиологии и оценки связанного функционального нарушения.

• Терапевтический подход должен быть адаптирован к индивидуальным потребностям пациента.

• Физиотерапия и трудотерапия могут быть полезны для многих пациентов.

• Ботулинический токсин в настоящее время является основой лечения фокальной и сегментарной дистонии.

• Пероральные препараты и глубокая стимуляция мозга являются основой терапии генерализованной дистонии.

В этой рамке суммируются ключевые моменты, содержащиеся в статье.

Сноски

Декларация интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и не получали никакой оплаты за подготовку данной рукописи.

Библиография

Особые заметки отмечены как представляющие интерес (•) или значительный интерес (••) для читателей.

2. Гольдман Дж., Комелла С. Лечение дистонии. Clin Neuropharmacol. 2003. 26 (2): 102–8. [PubMed] [Google Scholar] 3 ••. Бхидаясири Р., Тарси Д. Лечение дистонии. Эксперт Rev Neurother. 2006. 6 (6): 863–86. Очень тщательный обзор вариантов лечения дистонии. [PubMed] [Google Scholar] 4 ••. Острем JL, Старр PA. Лечение дистонии с помощью глубокой стимуляции мозга.Нейротерапия. 2008. 5 (2): 320–30. Отличный обзор DBS при дистонии. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Марки WJJ. Операция на головном мозге при дистонии. В: Стейси М.А., редактор. Справочник по дистонии. Informa Healtcare Usa, Inc; Нью-Йорк: 2007. С. 393–406. [Google Scholar] 6. Берк RE, Fahn S, Marsden CD. Торсионная дистония: двойное слепое проспективное исследование тригексифенидила в высоких дозах. Неврология. 1986. 36 (2): 160–4. [PubMed] [Google Scholar] 7. Грин П., Шейл Х., Фан С. Анализ открытых испытаний торсионной дистонии с использованием высоких доз холинолитиков и других препаратов.Mov Disord. 1988. 3 (1): 46–60. [PubMed] [Google Scholar] 8. Fahn S. Антихолинергическая терапия в высоких дозах при дистонии. Неврология. 1983. 33 (10): 1255–61. [PubMed] [Google Scholar] 9. Цао С. Низкие дозы тригексифенидила в лечении дистонии. Pediatr Neurol. 1988; 4: 381. [PubMed] [Google Scholar] 10. Тейлор А.Е., Ланг А.Е., Сен-Сир Дж. А. и др. Когнитивные процессы при идиопатической дистонии, леченной высокими дозами антихолинергической терапии: значение для стратегий лечения. Clin Neuropharmacol. 1991. 14 (1): 62–77.[PubMed] [Google Scholar] 11. Burke RE, Fahn S. Фармакокинетика тригексифенидила после краткосрочного и длительного применения у пациентов с дистонией. Энн Нейрол. 1985; 18: 35-40. [PubMed] [Google Scholar] 12. Грин П. Баклофен в лечении дистонии. Clin Neuropharmacol. 1992; 15: 276–88. [PubMed] [Google Scholar] 13. Грин П.Е., Фан В. Баклофен в лечении идиопатической дистонии у детей. Mov Disord. 1992. 7 (1): 48–52. [PubMed] [Google Scholar] 14. Сандык Р. Блефароспазм — успешное лечение баклофеном и вальпроатом натрия.Отчет о болезни. S Afr Med J. 1983; 64: 955–6. [PubMed] [Google Scholar] 15. Сандык Р. Лечение писательских спазмов вальпроатом натрия и баклофеном. Отчет о болезни. S Afr Med J. 1983; 63: 702–3. [PubMed] [Google Scholar] 16. Бреннан М., Руфф П., Сэндик Р. Эффективность комбинации вальпроата натрия и баклофена при болезни Мейджа (идиопатическая орофациальная дистония) Br Med J (Clin Res Ed) 1982 Sep 25; 285 (6345): 853. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Анка М.Х., Закчай Т.Ф., Бадарна С. и др. Естественная история дистонии Оппенгейма (Dyt1) в Израиле.J Child Neurol. 2003. 18: 325–30. [PubMed] [Google Scholar] 18. Jankovic J. Медикаментозная терапия и ботулотоксин при дистонии. Adv Neurol. 1998. 78: 169–83. [PubMed] [Google Scholar] 19. Хьюз AJ, Лис AJ, Марсден CD. Пароксизмальный дистонический тремор головы. Mov Disord. 1991. 6 (1): 85–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Jankovic J, Ford J. Блефароспазм и орофациально-шейная дистония: клинические и фармакологические данные у 100 пациентов. Энн Нейрол. 1983; 13 (4): 402–11. [PubMed] [Google Scholar] 21. Дэвис Т.Л., Чарльз П.Д., Бернс Р.С.Чувствительный к клоназепаму перемежающийся дистонический тремор. Саут Мед Дж. 1995; 88 (10): 1069–71. [PubMed] [Google Scholar] 22. Флетчер Н.А., Томпсон П.Д., Скэддинг Дж. В. и др. Успешное лечение симптоматической дистонии с дебютом в детском возрасте с помощью леводопы. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993. 56 (8): 865–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Barrett RE, Yahr MD, Duvoisin RC, et al. Торсионная дистония и спастическая кривошея — результаты лечения L-допа. Неврология. 1970. 20 (11): 107–13. [PubMed] [Google Scholar] 24.Коулман М. Предварительные замечания о L-допа-терапии дистонии. Неврология. 1970. 20 (11): 114–21. [PubMed] [Google Scholar] 25. Манделл С. Лечение дистонии L-допа и галоперидолом. Неврология. 1970. 20 (11): 103–6. [PubMed] [Google Scholar] 26. Грин П., Шейл Х., Фан С. Опыт применения высоких доз холинолитиков и других препаратов при лечении торсионной дистонии. Adv Neurol. 1988. 50: 547–56. [PubMed] [Google Scholar] 27. Lang AE. Агонисты и антагонисты дофамина в лечении идиопатической дистонии.Adv Neurol. 1988; 50: 561–70. [PubMed] [Google Scholar] 28 •. Джинна Х.А., Хесс Э.Дж. Экспериментальная терапия дистонии. Нейротерапия. 2008. 5: 198–209. Обсуждает многогранный подход к открытию лекарств от дистонии. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Найгаард Т.Г., Марсден С.Д., Фан С. Допа-чувствительная дистония: долгосрочный ответ на лечение и прогноз. Неврология. 1991; 41: 174–81. [PubMed] [Google Scholar] 30. Ichinose H, Ohye T, Takahashi E, et al. Наследственная прогрессирующая дистония с выраженными суточными колебаниями, вызванная мутацией в гене Gtp-циклогидролазы I.Нат Жене. 1994; 8: 232–42. [PubMed] [Google Scholar] 31. Найгаард Т., Вильгельмсен К., Риш Н. и др. Картирование сцепления допа-чувствительной дистонии (Drd) с хромосомой 14q. Нат Жене. 1993; 5: 386–91. [PubMed] [Google Scholar] 32. Штейнбергер Д., Блау Н., Горюонов Д. и др. Гетерозиготная мутация в 55-нетранслируемой области гена сепиаптеринредуктазы (Spr) у пациента с допа-чувствительной дистонией. Нейрогенетика. 2004; 5: 187–90. [PubMed] [Google Scholar] 33. Steinberger D, Korinthenber R, Topka H, ​​et al. Допа-чувствительная дистония: анализ мутаций Gch2 и анализ терапевтических доз L-допа.Неврология. 2000; 55: 1735–37. [PubMed] [Google Scholar] 34. Фурукава Ю., Граф В.Д., Вонг Х. и др. Допа-чувствительная дистония, имитирующая спастическую параплегию из-за мутаций гена тирозингидроксилазы (Th). Неврология. 2001; 56: 260–53. [PubMed] [Google Scholar] 35. Хименес-Хименес Ф., Гарсия-Руис П., Молина Дж. Двигательные расстройства, вызванные лекарствами. Drug Saf. 1997. 16: 180–204. [PubMed] [Google Scholar] 36. Зуддас А., Чианкетти С. Эффективность рисперидона при идиопатической сегментарной дистонии. Ланцет. 1996; 347: 127–8. [PubMed] [Google Scholar] 37.Ривз Р., Либерто В. Лечение эссенциального блефароспазма кветиапином. Mov Disord. 2003. 18 (9): 1072–3. [PubMed] [Google Scholar] 38. Карп Б.И., Гольдштейн С.Р., Чен Р. и др. Открытое испытание клозапина при дистонии. Mov Disord. 1999. 14 (4): 652–7. [PubMed] [Google Scholar] 39. Burbaud P, Guehl D, Lagueny A, et al. Пилотное испытание клозапина в лечении цервикальной дистонии. J Neurol. 1998. 245 (6–7): 329–31. [PubMed] [Google Scholar] 40. Вольф М., Моснаим А. Улучшение осевой дистонии с применением клозапина.Int J Clin Pharmacol Ther. 1994; 32: 282–3. [PubMed] [Google Scholar] 41. Тиль А., Дресслер Д., Кистел С. и др. Клозапином лечение спастической кривошеи. Неврология. 1994; 44: 957–8. [PubMed] [Google Scholar] 42. Кенни С., Хантер С., Янкович Дж. Долгосрочная переносимость тетрабеназина при лечении гиперкинетических двигательных расстройств. Mov Disord. 2006. 22 (2): 193–7. [PubMed] [Google Scholar] 43. Jankovic J. Лечение гиперкинетических двигательных расстройств тетрабеназином: двойное слепое перекрестное исследование.Энн Нейрол. 1982; 11: 41–7. [PubMed] [Google Scholar] 44. Jankovic J, Beach J. Долгосрочные эффекты тетрабеназина при гиперкинетических двигательных расстройствах. Неврология. 1997. 48 (2): 358–62. [PubMed] [Google Scholar] 45. Янкович Дж., Орман Дж. Тетрабеназиновая терапия дистонии, хореи, тиков и других дискинезий. Неврология. 1988. 38 (3): 391–4. [PubMed] [Google Scholar] 46. Пеккенберг Х., Фог Р. Спонтанная дискинезия полости рта. Результаты лечения тетрабеназином, пимозидом или обоими препаратами. Arch Neurol. 1974; 31: 352–3. [PubMed] [Google Scholar] 47.Reches A, Hassan M, Jackson V и др. Литий ослабляет эффекты резерпина и тетрабеназина, истощающие дофамин, но не альфа-метил-P-тирозина. Life Sci. 1983; 33: 157–60. [PubMed] [Google Scholar] 48. Фурукава Т., Ушизима И., Оно Н. Модификации поведенческих реакций на метамфетамин и тетрабеназин. Психофармакология. 1975; 42: 243–8. [PubMed] [Google Scholar] 49. Охара С. Мексилетин в лечении спастической кривошеи. Mov Disord. 1998. 13 (6): 934–40. [PubMed] [Google Scholar] 50.Muller J. Терапия рилузолом при цервикальной дистонии. Mov Disord. 2002. 17 (1): 198–200. [PubMed] [Google Scholar] 51. Купер-Смарт Дж. Литий при спастической кривошеи. Ланцет. 1973; 2: 741–2. [PubMed] [Google Scholar] 52. Коллер В.К., Биари Н. Литий неэффективен при дистонии. Энн Нейрол. 1983; 13: 579–80. [PubMed] [Google Scholar] 53. Isgreen WP. Карбамазепин при торсионной дистонии. Adv Neurol. 1976; 14: 411–16. [PubMed] [Google Scholar] 54. Биари Н., Коллер В. Влияние алкоголя на дистонию. Неврология. 1985; 35: 239–43.[PubMed] [Google Scholar] 55. Lang AE, Райли DE. Тизанидин при краниальной дистонии. Clin Neuropharmacol. 1992; 15: 142–147. [PubMed] [Google Scholar] 56. Фокс Ш. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки потенциала стимуляции каннабиноидных рецепторов при лечении дистонии. Mov Disord. 2002; 17: 145–9. [PubMed] [Google Scholar] 57 •. Дресслер Д., Адиб Сабери Ф. Ботулинический токсин: механизмы действия. Eur Neurol. 2005; 53 (1): 3–9. Хороший обзор механизма действия ботулотоксина. [PubMed] [Google Scholar] 58.Симпсон Д.М. Оценка: нейротоксин ботулина для лечения двигательных расстройств (обзор, основанный на фактах): отчет подкомитета по оценке терапии и технологий Американской академии неврологии. Неврология. 2008; 70: 1699–706. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Янкович Дж., Орман Дж. Ботулинический токсин А для краниально-шейной дистонии: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Неврология. 1987. 37 (4): 616–23. [PubMed] [Google Scholar] 60. Блитцер А. Инъекция ботулинического токсина для лечения оромандибулярной дистонии.Анн Отол Ринол Ларингол. 1989. 98 (2): 93–7. [PubMed] [Google Scholar] 61. Troung DD. Двойное слепое контролируемое исследование ботулотоксина при аддукторной спастической дисфонии. Ларингоскоп. 1991; 101 (6 Pt 1): 630–4. [PubMed] [Google Scholar] 63. Пуллман С. Подход к лечению заболеваний конечностей с помощью ботулинического токсина А: опыт 187 пациентов. Arch Neurol. 1996; 53: 617–24. [PubMed] [Google Scholar] 64. Грин П., Фан С., Даймонд Б. Развитие устойчивости к ботулиническому токсину типа А у пациентов с кривошеей.Mov Disord. 1994; 9: 213–17. [PubMed] [Google Scholar] 65. Янкович Дж., Шварц К. Ответ и иммунорезистентность к инъекциям ботулинического токсина. Неврология. 1995; 45: 1743–6. [PubMed] [Google Scholar] 66 •. Arce CA. Избирательная денервация при шейной дистонии. В: Стейси М.А., редактор. Справочник по дистонии. Informa Healthcare USA, Inc; Нью-Йорк: 2007. С. 381–92. Подробный обзор избирательной денервации. [Google Scholar] 67. Бертран СМ. Избирательная периферическая денервация при спастической кривошеи: хирургическая техника, результаты и наблюдения в 260 случаях.Surg Neurol. 1993; 40: 96–103. [PubMed] [Google Scholar] 68. Чен X. Избирательная денервация и резекция шейных мышц при лечении спазматической кривошеи: отдаленные результаты наблюдения в 207 случаях. Стереотактная функция Нейрохирургия. 2000. 75 (2–3): 96–102. [PubMed] [Google Scholar] 69. Браун V, Рихтер HP. Избирательная периферическая денервация при спазматической кривошеи: 13-летний опыт с 155 пациентами. J Neurosurg. 2002; 97: 207–12. [PubMed] [Google Scholar] 70. Коэн-Гадол AA, Ahlskog JE, Matsumoto JY, et al.Избирательная периферическая дегенерация для лечения трудноизлечимой спастической кривошеи: опыт 168 пациентов в клинике Майо. J Neurosurg. 2003. 98: 1247–54. [PubMed] [Google Scholar] 71. Мюнхау А. Проспективное исследование избирательной периферической денервации у устойчивых к ботулиническому токсину пациентов с цервикальной дистонией. Мозг. 2001; 124 (Pt 4): 769–83. [PubMed] [Google Scholar] 72. Нараян Р.К., Лубсер П.Г., Янкович Дж. И др. Интратекальный баклофен при трудноизлечимой аксиальной дистонии. Неврология. 1991; 41: 1141–2.[PubMed] [Google Scholar] 73. Форд Б. Использование интратекального баклофена в лечении пациентов с дистонией. Arch Neurol. 1996. 53 (12): 1241–6. [PubMed] [Google Scholar] 74. Олбрайт А.Л., Барри М.Дж., Шафрон Д.Х. и др. Интратекальный баклофен при генерализованной дистонии. Dev Med Child Neurol. 2001; 43: 652–7. [PubMed] [Google Scholar] 75. Олбрайт А.Л. Интратекальный баклофен для лечения дистонии. В: Краусс Дж. К., Янкович Дж., Гроссман Р., редакторы. Хирургия болезни Паркинсона и двигательных нарушений. Липпинкотт Уильямс и Уильямс; Филадельфия: 2001.С. 316–322. [Google Scholar] 76. Купер И.С. 20-летнее контрольное исследование нейрохирургического лечения деформирующей мышечной дизотнии. Adv Neurol. 1976; 14: 423–52. [PubMed] [Google Scholar] 77. Янни Дж. Globus pallidus internus Глубокая стимуляция мозга при дистонических состояниях: проспективный аудит. Mov Disord. 2003. 18 (4): 436–42. [PubMed] [Google Scholar] 78. Eltahawy HA. Первичная дистония более восприимчива к паллидным вмешательствам, чем вторичная дистония: результат после паллидотомии или паллидальной глубокой стимуляции мозга.Нейрохирургия. 2004; 54: 613–19. [PubMed] [Google Scholar] 79. Vidailhet M, Vercueil L, Houeto JL. Двусторонняя паллидная стимуляция глубокого мозга при первичной генерализованной дистонии: проспективное трехлетнее исследование. Lancet Neurol. 2007; 6: 223–9. [PubMed] [Google Scholar] 80. Видаилхет М. Двусторонняя стимуляция глубокого мозга бледного шара при первичной генерализованной дистонии. N Engl J Med. 2005; 352: 459–67. [PubMed] [Google Scholar] 81. Купш А., Бенеке Р., Мюллер Дж. Паллидальная стимуляция глубокого мозга при первичной генерализованной или сегментарной дистонии.N Engl J Med. 2006; 355: 1978–1990. [PubMed] [Google Scholar] 82. Веспер Дж. Глубокая стимуляция головного мозга внутреннего бледного шара (Gpi) при торсионной дистонии: отчет о двух случаях. Acta Neurochir Suppl. 2001; 79: 83–8. [PubMed] [Google Scholar] 83. Tronnier V, Fogel W. Паллидальная стимуляция генерализованной дистонии: отчет о 3 случаях. J Neurosurg. 2000. 92: 453–6. [PubMed] [Google Scholar] 84. Vercueil L, Pollak P, Fraix V. Глубокая стимуляция мозга при лечении тяжелой дистонии. J Neurol. 2001; 248: 695–700.[PubMed] [Google Scholar] 85. Катаяма М. Хроническая стимуляция внутреннего бледного шара для контроля первичной генерализованной дистонии. Acta Neurochir Suppl. 2003. 87: 125–8. [PubMed] [Google Scholar] 86. Зорзи Г., Маррас С., Нардоччи Н. Стимуляция внутреннего бледного шара при дистонии с началом у детей. Mov Disord. 2005; 20: 1194–200. [PubMed] [Google Scholar] 87. Кумар Р. Стимуляция глубокого мозга Globus pallidus при генерализованной дистонии: клинические исследования и исследование домашних животных. Неврология. 1999; 53: 871–4. [PubMed] [Google Scholar] 88.Поцелуй Ж. Канадское многоцентровое исследование глубокой стимуляции головного мозга при шейной дистонии. Мозг. 2007. 130: 2879–86. [PubMed] [Google Scholar] 89. Hung SW, Hamani C, Lozano AM. Отдаленный результат двусторонней паллидальной стимуляции глубокого мозга при первичной цервикальной дистонии. Неврология. 2007. 68: 457–9. [PubMed] [Google Scholar] 90. Ostrem JL. Паллидная глубокая стимуляция головного мозга у пациентов с черепно-шейной дистонией (синдром Мейге) Mov Disord. 2007. 22 (13): 1885–91. [PubMed] [Google Scholar] 91. Хаузер М., Вальс Т.Синдром Мейге и паллидальная глубокая стимуляция мозга. Mov Disord. 2005. 20 (9): 1203–5. [PubMed] [Google Scholar] 92. Фут К.Д., Санчес Дж.С., Окун М.С. Поэтапная глубокая стимуляция головного мозга при рефрактерной черепно-лицевой дистонии с блефароспазмом: история болезни и физиология. Нейрохирургия. 2005; 56 (2): E415. обсуждение E415. [PubMed] [Google Scholar] 93. Damier P, Thobois S, Witjas T. Двусторонняя глубокая стимуляция мозга бледного шара для лечения поздней дискинезии. Arch Gen Psychiatry. 2007. 64: 170–6. [PubMed] [Google Scholar] 94.Кандия В. Двигательная терапия фокальной дистонии кисти у музыкантов, вызванная ограничениями. Ланцет. 1999; 353 (9146): 42. [PubMed] [Google Scholar] 95. Априори А. Иммобилизация конечностей для лечения очаговой профессиональной дистонии. Неврология. 2001. 57 (3): 405–9. [PubMed] [Google Scholar] 96. Jankovic J. Может ли периферическая травма вызвать дистонию и другие двигательные нарушения? Да! Mov Disord. 2001. 16 (1): 7–12. [PubMed] [Google Scholar]

Стратегии лечения дистонии

Expert Opin Pharmacother. Авторская рукопись; доступно в PMC 2012 12 ноября.

Опубликовано в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3495548

NIHMSID: NIHMS416986

Лесли Дж. Клауд

¹ Университет Эмори, Отделение неврологии, 1841 Клифтон-Роуд, штат Джорджия, США, 329 , США

HA Jinnah

² Университет Эмори, факультет неврологии и генетики человека, 6305 Мемориальное здание Вудраффа, 101 Вудрафф Серкл, Атланта, Джорджия 30322, США

¹ Университет Эмори, факультет неврологии, 1841 Клифтон Road NE, Room 329, Atlanta, GA 30029, USA

² Университет Эмори, факультет неврологии и генетики человека, 6305 Woodruff Memorial Building, 101 Woodruff Circle, Atlanta, GA 30322, USA

^† Автор для переписки: Тел .: +1 404 727 9107; Факс: +1 404 712 8576; удэ.yrome @ hannijh См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Важность области

Дистония — неврологический синдром, характеризующийся непроизвольными скручивающими движениями и неестественными позами. У него много разных проявлений и причин, и доступно множество различных вариантов лечения. Эти варианты включают физиотерапию и трудотерапию, пероральные препараты, внутримышечные инъекции ботулинических токсинов и нейрохирургические вмешательства.

Области, охваченные этим обзором

В этом обзоре мы сначала резюмируем доступные варианты лечения, а затем даем рекомендации, исходя из нашего собственного опыта, как их можно применять при различных типах дистонии.При подготовке этой обзорной статьи был проведен обширный поиск литературы с помощью PubMed. Приведены только избранные ссылки с 1970 по 2008 гг.

Что получит читатель

Этот обзор призван предоставить клиницисту практическое руководство по лечению дистонии.

Забери домой сообщение

Лечение дистонии начинается с правильной диагностики и классификации, за которыми следует соответствующий поиск основной этиологии и оценка функционального нарушения, связанного с дистонией.Терапевтический подход, который обычно ограничивается симптоматической терапией, затем должен быть адаптирован к индивидуальным потребностям пациента.

Ключевые слова: холинолитики, баклофен, бензодиазепины, дофаминергические средства, дистония, тетрабеназин, терапевтические средства

1. Введение

Дистония — неврологическое состояние с широким спектром клинических проявлений, которое может возникнуть в любом возрасте. Он определяется как синдром непроизвольных движений, который проявляется в чрезмерных мышечных сокращениях, которые часто вызывают скручивания и повторяющиеся движения или неправильные позы.

Дистонии классифицируются в зависимости от пораженных частей тела (), возраста начала и основной причины (). Очаговые дистонии поражают изолированную область тела. Примеры включают блефароспазм (периокулярные мышцы), шейную дистонию (спастическую кривошею), дистонию гортани (спастическая дисфония), оромандибулярную дистонию и дистонию конечностей. Сегментарные дистонии включают две или более смежных области. Синдром Мейге (блефароспазм плюс оромандибулярная дистония) — один из наиболее распространенных примеров.Мультифокальные дистонии затрагивают две или несколько несмежных областей, а гемидистония затрагивает одну сторону тела (например, ипсилатеральную руку и ногу). Генерализованные дистонии более распространены, затрагивая обе ноги и, по крайней мере, еще одну область тела. Классификация по возрасту начала также важна, потому что пациенты с началом до 30 лет (заболевание с ранним началом) с большей вероятностью будут иметь обнаруживаемое заболевание, которое часто переходит в более общую форму, в то время как пациенты с началом после 30 лет (заболевание с началом у взрослых ) с большей вероятностью будут иметь более очаговую форму с небольшим прогрессированием, но без обнаруживаемой причины.Наконец, дистонии можно классифицировать как первичные или идиопатические, когда сопутствующие признаки отсутствуют, и как вторичные, когда дистония вызвана идентифицируемой причиной (например, нейродегенеративными заболеваниями, инсультом, травмой, демиелинизирующим заболеванием, лекарствами и т. Д.).

Таблица 1

Зоны поражения при дистонии.

9006 8

Очаговая дистония (изолированная область)
Блефароспазм (только периокулярные мышцы)
Шейный отдел (кривошея)
Гортань (спазматическая дисфония, язык, нижняя челюсть	) или периоральный)
Конечность (писчая судорога, дистония стопы)
Сегментарная дистония (две смежные области)
Синдром Мейге (блефароспазм + оромандибулярная дистония)
шейная дистония рука
Мультифокальная дистония
Две или более несмежных области тела
Гемидистония
Ипсилатеральная рука и нога
Общая (более обширные области)
Обе ноги, другая область, ± туловище
Одна нога, другая область, + туловище

Таблица 2

дефицит GAMTc— Тиагабин Марганец 9 0069 Инфекция Grapholipidonia

Унаследовано
Аминокислотный метаболизм
Глутаровая академия
Болезнь Хартнупа
Гомоцистинурия
Метилмалоновая ацидемия
Пропионовая ацидемия
Дефицит сульфитоксидазы
Дефицит нейротрансмиттера	Дефицит метаболизма
Дефицит циклогидролазы GTP
Дефицит PTPS
Дефицит тирозингидроксилазы
Липидный метаболизм / накопление
Gm1 или Gm2 ганглиозидоз
Болезнь Краббе
Метахроматическая лейкодистрофия
Нейрональный цероидный липофусциноз
Ниманна-Пика тип C
Болезнь Пелицея-Мерцбахера
3 Ион / металл.
Cav2.1 дефекты кальциевых каналов
Болезнь Фара
Нейроферритинопатия
Дистония-паркинсонизм с быстрым началом
Болезнь Вильсона
Полиглутаминовые разрастания
Болезнь Хантингтона
Спиноцеребеллярная атаксия (1, 2, 3, 6, 7, 17)
Обработка / транскрипция ДНК
Атаксия-глазодвигательная апраксия
Атаксия телеангиоэктазия
Болезнь Кокейна
Любаг
Синдром Ретта
Пигментная ксеродермия
Функция митохондрий
Синдром глухоты-дистонии
Дефицит фумаразы
69 Наследственная оптическая нейропатия Лебера
Синдром Ли
MELAS
MERRF
Дефицит пируватдегидрогеназы
Другое
Биодефицит с дефицитом витамина E	болезнь чувствительных базальных ганглиев
Фронтотемпоральная деменция
Болезнь Леша-Найхана
Миоклоническая дистония
Нейроакантоцитоз
Нейроакантоцитоз	Нейроакантоцитоз	Нейрональная внутриядерная инклюзия	Оппенхейм
Триозофосфатизомераза
Приобретенный / спорадический
Лекарства
Карбамазепин
Циннаризин
Антагонисты / агонисты дофамина
Фенфлурамин
Флунаризин
Леводопа
Фенитоин
Прохлорперазин
Токсины
3-нитропропионовая кислота
Билирубин (ядерная желтуха)
Дисульфид углерода
Окись углерода
		Цианид
Метанол
Сосудистый
Инсульт (гемморагический или ишемический)
Сосудистая мальформация
Васкулит
Бактериальная
Грибковая
Прион
Простейшие
Вирусный
Аутоиммунный
Антифосфолипидный синдром
Укусы перепончатокрылых
Рассеянный склероз
Синдром Рейе
Синдром Сьегрена
Системная красная волчанка
Подострый склероз 0568 Панэнцефалит 9	9697 9693
Нерв
Позвоночник
Структурный
Абцесс
Мальформация Арнольда-Киари
Атланто-аксиальный подвывих
Сирингомиелия
Опухоли (головной, спинной)
Прочие
ДЦП
Кортикобазальная ганглионарная дегенерация
Гипопаратироидизм			Мультипаратироидизм	Болезнь Паркинсона
Прогрессирующий надъядерный паралич
Тиковое расстройство

Более 3 миллионов человек во всем мире страдают дистонией.Несмотря на распространенность дистонии, доступные методы лечения зачастую весьма умеренно эффективны. Цели терапии — улучшить непроизвольные движения, исправить неправильные позы, уменьшить боль, предотвратить контрактуры и улучшить общее функционирование и качество жизни. Терапевтический подход должен быть адаптирован к индивидуальному пациенту.

Было опубликовано несколько недавних обзоров, в которых перечисляются многие варианты медикаментозного и хирургического лечения дистонии [1–5]. В этом обзоре представлен обзор этих вариантов, а также некоторые рекомендации о том, как лучше всего применять различные варианты в разных случаях.

2. Пероральные препараты

2.1 Антихолинергические средства

Антихолинергические средства обычно являются наиболее эффективными пероральными препаратами для лечения дистонии, причем тригексифенидил является наиболее часто используемым средством. В проспективном двойном слепом исследовании высоких доз тригексифенидила Берк и его коллеги обнаружили клинически значимое улучшение у 71% из 31 пациента (средний возраст 19 лет) при средней суточной дозе 30 мг в день в течение 36-недельного периода исследования. [6]. Никаких проспективных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием пожилых людей не проводилось.Другие антихолинергические агенты использовались с переменным успехом, включая бензтропин, бипериден, атропин, проциклидин, орфенадрин и скополамин. Пациенты, начавшие лечение антихолинергическими агентами в течение 5 лет от начала, с большей вероятностью получат терапевтический эффект [7].

Тригексифенидил является антагонистом мускариновых рецепторов ацетилхолина. Терапевтическая доза значительно варьируется. Сообщается, что средние суточные дозы 41 мг для детей и 24 мг для взрослых являются эффективными [8].Хотя иногда требуются высокие дозы, дети иногда могут реагировать на даже такие низкие дозы, как 4 мг / день [9]. Взрослые менее склонны переносить высокие дозы тригексифенидила, поскольку они более чувствительны к его побочным эффектам [8,10]. Основные побочные эффекты включают потерю памяти, спутанность сознания, беспокойство, бессонницу и кошмары. Дети могут испытывать хорею или обострение уже существовавшего тикового расстройства. Периферические побочные эффекты включают помутнение зрения, сухость во рту, запор и задержку мочи.Глазные капли и пероральный пиридостигмин можно использовать для борьбы с периферическими побочными эффектами. Острые антихолинергические побочные эффекты совпадают с повышением и падением уровня лекарственного средства в сыворотке крови, но терапевтический ответ дистонии — нет [11]. Острая узкоугольная глаукома — единственное абсолютное противопоказание к его применению, хотя есть несколько относительных противопоказаний, включая затрудненное мочеиспускание и деменцию.

Тригексифенидил начинают с 1 мг в день и увеличивают на 1 мг каждые 3-5 дней в течение 1 месяца до целевой дозы 2 мг t.i.d .. Затем дозу можно увеличивать на 2 мг каждую неделю до появления побочных эффектов или дозу 30 мг t.i.d. достигается.

2.2 Баклофен

Баклофен является агонистом пресинаптических рецепторов ГАМК, который в основном используется для лечения спастичности. Точный механизм, с помощью которого он помогает при дистонии, неизвестен. Никакие контролируемые исследования не оценивали эффективность баклофена при дистонии; однако ряд сообщений о случаях и ретроспективных исследований подтверждают его полезность, особенно у детей [12–17].В ретроспективных исследованиях 20% пациентов с различными формами дистонии имели хороший ответ на пероральный баклофен [7]. Пациенты с дистонией легкой и средней степени тяжести и в возрасте <20 лет имели больше шансов получить хороший ответ, чем пациенты с тяжелой дистонией и люди старше 20 лет [7]. Значительное клиническое улучшение было продемонстрировано у 30% из 31 ребенка с первичной идиопатической дистонией, получавших среднюю суточную дозу 79 мг [12]. У детей с дистонией DYT1 (первичная дистония с ранним началом, вызванная мутациями в гене DYT1) пероральный прием баклофена улучшил дистонию ног и походку у 14 из 33 пациентов при дозе> 50 мг в день, девять из которых сообщили о продолжительном улучшении [17]. .Взрослые с очаговой дистонией также обычно не реагируют на лечение [7]. Комбинация баклофена и вальпроевой кислоты оказалась полезной у небольшого числа пациентов с различными очаговыми дистониями [14–16].

Баклофен следует принимать в 3-4 приема в день. Типичная начальная доза составляет 5 мг в день. Обычно целесообразно увеличивать дозу на 5 мг / день каждые 3-5 дней до тех пор, пока не будут достигнуты побочные эффекты или преимущества. Побочные эффекты баклофена включают седативный эффект, головокружение, сухость во рту и позывы к мочеиспусканию или колебания.Баклофен может повышать уровень глюкозы в крови, что требует корректировки лекарств от диабета. Резкая абстиненция может вызвать психоз или судороги, поэтому в случае ее прекращения требуется постепенное снижение дозы.

2.3 Бензодиазепины

Бензодиазепины часто используются при дистониях, несмотря на то, что их эффективность не оценивалась в каких-либо крупных контролируемых исследованиях. Клоназепам используется наиболее часто. В открытом исследовании было обнаружено, что клоназепам и другие бензодиазепины эффективны у 16% пациентов с различными типами дистонии [7].Другие открытые и ретроспективные исследования впоследствии показали эффективность при лечении генерализованных и очаговых дистоний, при этом до 23% пациентов продемонстрировали хороший клинический ответ [18,19]. Бензодиазепины могут быть особенно полезны при блефароспазме [20] и цервикальной дистонии с преобладающим тремором головы [19,21].

Типичная начальная доза составляет 0,5 мг клоназепама вечером. Дозу постепенно увеличивают до средней суточной дозы 1-4 мг, разделенной три раза в день. Побочные эффекты включают седативный эффект, спутанность сознания, нарушение координации и депрессию.Также существует вероятность зависимости и негативного взаимодействия с алкоголем. Резкая отмена может вызвать судороги, поэтому при желании отменить дозу следует уменьшить. Применение бензодиазепинов противопоказано при тяжелых заболеваниях печени.

2.4 Допаминергические препараты

Леводопа использовалась для лечения генерализованной дистонии в нескольких ранних исследованиях, но результаты были противоречивыми [22–25]. Некоторые сообщили об улучшении [22,24], в то время как другие сообщили об ухудшении [23,25]. Другие дофаминергические агенты, включая бромокриптин, апоморфин и лизурид, были изучены с неубедительными результатами [26,27].Различная реакция на дофаминергические препараты, вероятно, отражает этиологическую гетерогенность дистонии, приводя к противоречивым результатам при изучении смешанных популяций пациентов [28].

Одна небольшая группа пациентов со значительным улучшением при приеме леводопы — это допаре-зависимая дистония (DRD), которая может составлять до 5% детских дистоний [29]. DRD характеризуется началом в детстве, нарушением походки, паркинсонизмом, преобладанием женщин и суточными колебаниями [30]. Его часто ошибочно принимают за церебральный паралич.Обычно это происходит в результате мутаций в гене GCh2 , кодирующем GTP cyclohydrolase 1 на хромосоме 14q [30,31], хотя сообщалось о других мутациях [32–34]. Пациенты с DRD обычно демонстрируют резкое и стойкое улучшение при приеме низких доз леводопы. Таким образом, испытание леводопы обязательно для любого пациента с молодой дистонией. Поскольку дистония конечностей может быть признаком болезни Паркинсона, целесообразно также испытание леводопы при дистонии конечностей у взрослых.

Леводопа вводится в сочетании с ингибитором декарбоксилазы карбидопой.Побочные эффекты включают тошноту, ортостаз и запор. В отличие от пациентов с болезнью Паркинсона, у людей с дистонией редко возникают спутанность сознания, галлюцинации или дискинезии. Дозировка обычно начинается с одной таблетки карбидопы / леводопы 25/100 мг в день и увеличивается на одну таблетку каждые 3-5 дней. Большинство детей с DRD будут реагировать на дозы леводопы от 25 до 100 мг, хотя некоторым могут потребоваться дозы до 1200 мг в день (20 мг / кг для детей).

2.5 Антагонисты дофаминовых рецепторов и истощение дофамина

Учитывая, что дофамин-блокирующие агенты (нейролептики) могут вызывать позднюю дискинезию и позднюю дистонию [35], парадоксально, что они могут быть полезны при лечении дистонии.Хотя некоторые отчеты и серии случаев подтверждают полезность типичных нейролептиков при лечении определенных типов дистонии, большинство клинических испытаний дали неоднозначные результаты [26,7]. Этот факт в сочетании с их профилем побочных эффектов, который включает седативный эффект, паркинсонизм и позднюю дискинезию, обычно препятствует использованию типичных нейролептиков при лечении дистонии.

Сообщалось также о том, что некоторые атипичные нейролептики (например, кветиапин и рисперидон) эффективны при лечении первичной дистонии [36,37].Клозапин — атипичный нейролептик, заслуживающий особого упоминания. Механизм действия клозапина при дистонии неизвестен. Сообщается, что он умеренно эффективен в небольшом количестве открытых исследований по лечению сегментарной, аксиальной и генерализованной дистонии со смешанными результатами при цервикальной дистонии [38–41]. Типичная начальная доза клозапина составляет 12,5 мг в день с последующим увеличением на 12,5-25 мг в неделю до достижения положительного эффекта или побочных эффектов. У пациентов с аксиальной или генерализованной дистонией могут потребоваться дозы до 900 мг в день [39,40].В отличие от других блокаторов дофамина, клозапин не вызывает поздней дискинезии и редко вызывает другие экстрапирамидные побочные эффекты. Хотя он может быть полезен для некоторых пациентов, клозапин обычно не используется при дистонии из-за риска судорог, серьезных побочных эффектов со стороны сердца, фатального агранулоцитоза и необходимости еженедельных анализов крови.

Тетрабеназин (TBZ) истощает везикулярные запасы дофамина, ингибируя переносчик моноаминов 2 (VMAT-2). TBZ эффективен для лечения различных гиперкинетических двигательных расстройств, включая хорею, тики, позднюю дискинезию, миоклонус и дистонию [42].TBZ оказался эффективным при различных типах фокальной и генерализованной дистонии в небольшом двойном слепом перекрестном исследовании [43]. Эти результаты были подтверждены ретроспективным анализом данных и крупными открытыми исследованиями [44,45]. Это может быть особенно полезно при лечении поздней дистонии, поскольку в одном исследовании сообщалось, что 80% пациентов с поздней дистонией и 63% пациентов с идиопатической дистонией показали значительное улучшение [44,46].

Его можно начинать с однократной дозы 12,5 мг один раз в сутки с увеличением на 12.5 мг каждые 3-5 дней, целевое значение 25-100 мг в день. Побочные эффекты включают сонливость, паркинсонизм, депрессию, бессонницу, нервозность, беспокойство и акатизию. Его основное преимущество в том, что он не вызывает поздней дискинезии. Литий можно использовать в качестве дополнения для усиления терапевтического эффекта TBZ или для обеспечения возможности использования более низких доз у пациентов, которые испытывают побочные эффекты от более высоких доз TBZ [45,47,48].

2.6 Другие агенты

Множество других агентов использовалось для лечения дистонии в небольших открытых испытаниях.Эти агенты включают лидокаин [49], рилузол [50], литий [51,52], карбамазепин [53], алкоголь [54], тизанидин [55] и набилон [56] для перорального и внутривенного введения. В настоящее время недостаточно доказательств, подтверждающих рутинное использование любого из этих агентов при дистонии.

3. Ботулотоксин

С момента своего появления в 1980-х годах ботулотоксин произвел революцию в лечении дистонии. Ботулинический токсин — это токсичный белок, продуцируемый бактерией Clostridium botulinum , которая существует в семи различных серотипах (токсины A — G).Ботулинические токсины оказывают терапевтическое действие, блокируя высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном соединении [57]. Токсин вводится в дистонические мышцы, тем самым ослабляя мышцы и облегчая симптомы дистонии. Эффект обычно проявляется в первые 2 недели и длится 3–4 месяца.

Ботулинический токсин стал методом выбора для большинства пациентов с фокальной или сегментарной дистонией, в том числе с блефароспазмом, спазматической дисфонией, шейной, оромандибулярной и язычной дистонией.Его также можно использовать для лечения спазмов писателя и других профессиональных дистоний. Безопасность и эффективность ботулинического токсина для лечения очаговой дистонии были документально подтверждены в нескольких открытых и контролируемых исследованиях [58–63].

Во всем мире три препарата ботулотоксина типа A (Botox ™ [Allergan, CA, USA], Dysport ™ [Tercica, CA, USA] и NT 201 [Merz, Germany]) и один тип ботулотоксина типа B ( Myobloc ™ [Солнцестояние, Калифорния, США]) коммерчески доступны. Дозы различных препаратов ботулинического токсина значительно различаются, что требует от инъекционеров знания различных схем дозирования.

Основными побочными эффектами являются слабость вводимых мышц или слабость близлежащих мышц из-за локальной диффузии токсина. Распространение может вызвать другие побочные эффекты в зависимости от места инъекции (например, птоз или диплопия после инъекций век или дисфагия после инъекций в шею). Системные симптомы встречаются редко. При повторном использовании могут развиваться нейтрализованные антитела, что делает токсин неэффективным [64,65]. Чтобы избежать развития резистентности, инъекции лучше проводить с интервалами ≥3 месяцев и следует использовать минимально возможные эффективные дозы.

Применение ботулотоксинов при беременности и в период лактации противопоказано. Наличие нервно-мышечных заболеваний, таких как миастения или боковой амиотрофический склероз, является относительным противопоказанием.

4. Хирургическое лечение

Для лечения дистонии существует множество нейрохирургических процедур, включая периферическую денервацию (в основном при цервикальной дистонии), интратекальный баклофен (ITB), абляционные процедуры (паллидотомия и таламотомия) и глубокую стимуляцию мозга (DBS). ) [4,5,66].В настоящее время паллидальный DBS является наиболее широко применяемой хирургической процедурой при дистонии.

4.1 Избирательная денервация

Избирательная денервация требует правильной идентификации мышц, вовлеченных в шейную дистонию, с последующим проведением периферической или экстраспинальной избирательной денервации только этих мышц. Отбор пациентов имеет решающее значение для успеха этой процедуры. Пациенты, которые выработали фиксированную осанку в результате мышечного фиброза или дегенерации позвоночника, плохо реагируют на лечение [66].Наличие более чем одного первичного движения (например, кривошеи и латероколлиса) также ограничивает успех выборочной денервации [66]. Оптимальные результаты получены у пациентов с чистой ротационной кривошеей, латероколлисом, ретротационной кривошеей и ретроколлисом [66]. В серии исследований Бертрана из 260 пациентов 89% показали очень хорошие результаты [67]. Несколько других серий сообщают об успешности лечения 68–88% [68–71]. С этой процедурой не связано никаких серьезных осложнений, хотя дизестезия, дисфагия и трапециевидная слабость иногда наблюдаются временно после операции [66].

Таким образом, избирательная периферическая денервация является безопасной и эффективной процедурой для избранной группы пациентов с цервикальной дистонией. Вероятно, он недостаточно используется из-за ограниченного числа центров с опытом, необходимым для его выполнения.

4.2 Баклофен для интратекального введения

ITB впервые был использован для лечения дистонии в 1991 г. [72]. Теоретически он может уменьшить центральные побочные эффекты, связанные с пероральным приемом баклофена. Хотя в некоторых отчетах показано, что он эффективен при лечении как первичной, так и вторичной дистонии [73,74], имеющиеся данные противоречивы.Это несоответствие также может отражать этиологическую неоднородность дистонии, когда одни подтипы реагируют лучше, чем другие. В настоящее время его чаще всего используют у пациентов с дистонией в сочетании со спастичностью нижних конечностей, как это наблюдается при церебральном параличе. Среди возможных осложнений — инфекция, утечка спинномозговой жидкости, неисправность катетера и помпы (которая может привести к реакции отмены) и передозировка [75].

4.3 Хирургия головного мозга

Использование абляционных процедур, таких как паллидотомия и таламотомия, для лечения двигательных расстройств восходит к 1940-м годам.Хотя эти процедуры могут быть эффективными при лечении различных типов дистонии, они в значительной степени заменены DBS и не будут обсуждаться далее. DBS имеет несколько преимуществ перед абляционными процедурами. Из-за своей неразрушающей природы DBS является обратимым и регулируемым [4]. Его также можно безопасно выполнять с обеих сторон без риска постоянной речи, глотания или когнитивных нарушений, о которых сообщалось при двусторонних абляционных процедурах [76]. Пациенты с однозначным диагнозом дистонии, которые имеют значительную инвалидность, несмотря на оптимальное лечение, должны рассматриваться для лечения DBS.Потенциальные кандидаты должны пройти операцию до развития контрактур и фиксированных деформаций, которые могут ограничить функциональное улучшение по мере улучшения дистонии. Наиболее изученной мишенью для лечения дистонии является внутренний сегмент бледного шара. Хотя механизм действия стимуляции не совсем понятен, он эффективно используется для лечения различных типов дистонии. Преимущества паллидного DBS часто откладываются на несколько недель или месяцев после операции, и пациенты должны быть проинформированы об этом соответственно [4].

Пациенты с первичной генерализованной дистонией являются наиболее изученной группой. В нескольких небольших открытых неслепых исследованиях сообщалось об улучшении дистонии после DBS [77–87] со степенью улучшения в диапазоне 21–95% [78,82]. Первое проспективное контролируемое исследование по оценке двустороннего паллидного DBS для лечения дистонии было проведено Vidailhet et al в 2005 году [80]. Они провели проспективное контролируемое многоцентровое исследование, в котором оценивали эффективность и безопасность двустороннего паллидального DBS у 22 пациентов с первичной генерализованной дистонией.Используя суббаллы движений и инвалидности по шкале оценки дистонии Берка – Фана – Марсдена (BFMDRS), они оценивали субъектов до операции и снова через 3, 6 и 12 месяцев после операции во время стимуляции. Баллы за движение присваивались путем просмотра видеозаписи осмотра слепым наблюдателем. Среднее улучшение на 54% по шкале движений BFMDRS и 44% по шкале инвалидности BFMDRS наблюдалось после 12 месяцев хронической стимуляции. Через 3 месяца испытуемые прошли двойную слепую оценку при наличии и отсутствии стимуляции.Субъекты показали улучшение на 29% по шкале движений BFMDRS в стимулированном состоянии. Впоследствии были опубликованы другие данные рандомизированных контролируемых исследований, подтверждающие безопасность и эффективность двустороннего паллидного DBS при лечении первичной генерализованной дистонии [81].

Паллидальный DBS также может использоваться для лечения резистентной к лекарствам цервикальной дистонии [88,89], синдрома Мейге [90–92] и поздней дистонии [93]. Клиническое улучшение вторичной дистонии после паллидного DBS кажется менее устойчивым, при этом некоторые формы реагируют хорошо, а другие — плохо.Поздние дистонии и нейродегенерация, связанная с пантотенаткиназой, реагируют очень хорошо, в то время как многие другие — нет [78]. Это несоответствие, вероятно, снова отражает этиологическую гетерогенность и различные механизмы, ответственные за дистонию.

5. Физиотерапия и трудотерапия

Физиотерапевты и эрготерапевты могут помочь мобилизовать замороженные суставы, ограничить возникновение контрактур, составить соответствующие программы упражнений и предоставить вспомогательные устройства тем, кто в них нуждается.Терапевты, знающие о дистонии, также могут максимально использовать сенсорные приемы (антагонист гесте) для облегчения симптомов дистонии. Примеры включают ортопедические приспособления для голеностопного сустава, стоматологические приспособления при оромандибулярной дистонии и различные пишущие приспособления при судорогах писателя.

Сенсорно-двигательная перестройка, также известная как двигательная терапия, вызванная ограничениями, может быть полезна при дистониях рук. Техника включает шинирование недистонических пальцев, тем самым заставляя дистонический палец работать согласованно с другими пальцами для выполнения желаемой задачи.Эта методика показала себя многообещающей в небольших исследованиях дистоний кисти рук [94]. Противоположная методика, при которой дистоническая рука фиксируется наложением шины на несколько недель с последующим периодом переобучения, также была опробована на пациентах с профессиональной дистонией кисти, дистонией музыкантов и судорогой писателя [95, 96]. Результаты этих небольших открытых испытаний также были многообещающими, но для подтверждения необходимы дальнейшие исследования.

6. Заключение

Лечение дистонии начинается с правильной диагностики и классификации, за которыми следует соответствующий поиск основной этиологии и оценка функциональных нарушений, связанных с дистонией.Терапевтический подход, который обычно ограничивается симптоматической терапией, затем должен быть адаптирован к индивидуальным потребностям пациента. Многим пациентам может быть полезна физиотерапия и трудотерапия. Ботулинический токсин в настоящее время является основой лечения фокальной и сегментарной дистонии, в то время как пероральные препараты и DBS являются основой терапии генерализованной дистонии. В будущем станет возможным применение механизированной терапии, поскольку наши растущие знания о патогенезе дистонии позволят рационально разрабатывать лекарства [28].

7. Мнение эксперта

7.1 Общий подход

Из-за широкого спектра клинических проявлений и основных причин сложно разработать универсальный алгоритм, подходящий для лечения всех дистоний. Доступно множество методов лечения, каждое из которых применимо к разным типам дистонии. Поскольку формальных исследований, сравнивающих методы лечения и составляющих рекомендации, немного, большинство рекомендуемых стратегий лечения основаны на личном опыте и предпочтениях врачей, которые часто лечат пациентов с дистонией.Подход, изложенный в разделе, содержит общие рекомендации, но существует множество исключений, и терапию необходимо настраивать в соответствии с потребностями каждого пациента.

Схематический подход к лечению дистонии

Другие лекарства могут включать холинолитики, баклофен, бензодиазепины и другие. Лишь небольшая часть пациентов проходит через хирургические варианты, которые различаются в зависимости от типа дистонии.

Первый шаг направлен на диагностику и, в частности, на обнаружение излечимой причины.Второй шаг включает консультирование относительно прогноза и вариантов лечения, часто в сочетании с запросами на консультацию по физиотерапии и трудотерапии. Третий этап включает медикаментозную терапию, которая зависит от типа дистонии. Наконец, хирургические варианты предназначены для тех, у кого медикаментозное лечение не дает адекватного облегчения.

7.2 Диагностическое тестирование

Диагностическое тестирование играет важную роль в выборе лучших стратегий лечения, поскольку некоторые дистонии требуют специального лечения.Хотя список потенциальных причин для расследования огромен (), обычно нецелесообразно проводить большую батарею тестов, чтобы исключить их все. Вместо этого более полезно разделить диагностические тесты на те, которые необходимы, поскольку они могут выявить излечимую причину с помощью конкретной терапии, и те, которые являются необязательными, поскольку не существует конкретных методов лечения, а терапия в основном симптоматическая. Основные и дополнительные тесты зависят от возраста пациента.

Среди основных анализов мы считаем МРТ головного мозга, подходящую для всех возрастов.Он может выявить причинный структурный дефект или указать на некоторые дегенеративные расстройства у взрослых. У более молодых людей уникальные аномалии МРТ также могут указывать на конкретные излечимые нарушения развития или метаболические нарушения (например, болезнь Вильсона, глутаровую ацидурию, биотин-зависимую болезнь базальных ганглиев и т.

Помимо МРТ головного мозга, обширное обследование взрослых с первичной фокальной или сегментарной дистонией редко дает результаты, если только анамнез или обследование не позволяют понять конкретную причину.Для взрослых с генерализованной дистонией и детей со всеми формами дистонии необходимо несколько дополнительных анализов. К ним относятся тесты на болезнь Вильсона, глутаровую ацидурию, дефицит витамина E, дефицит GLUT1 и аутоиммунные заболевания. Хотя каждое из этих расстройств встречается довольно редко, доступны специфические и высокоэффективные методы лечения.

Необязательные тесты включают в себя большинство расстройств, для которых лечение конкретных болезней недоступно. Многие из них представляют собой простые анализы крови, в то время как другие могут вызывать дискомфорт, например, биопсия костного мозга или кожи.Мы предпочитаем, чтобы история и экзамен были руководством при выборе дополнительных тестов. Также полезно учитывать предпочтения пациента. Некоторые пациенты придерживаются прагматической точки зрения, что обширное тестирование неоправданно, поскольку постановка конкретного диагноза не может изменить терапевтический подход. Другим пациентам нужен окончательный ответ для закрытия, и они будут терпеть обширное тестирование, даже если специфические методы лечения отсутствуют. Такие тесты следует проводить по согласованию со специалистами в области нейрогенетики.

7.3 Консультации и дополнительные услуги

Лучший пациент — образованный пациент, поэтому лечение следует начинать с консультации. Пациентам с дистонией часто ставят неправильный диагноз в течение многих лет, что может вызвать у некоторых разочарование и даже откровенную депрессию. Цели консультирования — помочь пациентам понять свой диагноз и доступные методы лечения, восстановить надежду, а также установить реалистичные ожидания в отношении лечения, а также дать им возможность обращаться за помощью в группы поддержки и онлайн-ресурсы.

Первичная консультация физиотерапевта или терапевта может быть полезной для мобилизации замороженных суставов, ограничения роста контрактур, разработки соответствующих программ упражнений и предоставления вспомогательных устройств тем, кто в них нуждается. Периодические посещения физиотерапевта или эрготерапевта в течение болезни могут быть полезны, даже если они не могут повлиять на долгосрочное течение болезни.

7.4 Лекарства

Все дети с дистонией, а также некоторые взрослые с некоторыми типами дистонии должны сначала лечиться леводопой.Леводопа чрезвычайно эффективна у детей с допа-зависимой дистонией, обеспечивая нормальную жизнь в остальном тяжелом изнурительном состоянии. Распространенная ошибка — это неадекватное испытание леводопы. В то время как большинство детей с допа-чувствительной дистонией реагируют на очень низкие дозы, некоторым требуются более высокие дозы. Для адекватной оценки реакции необходимо испытание дозы до 20 мг / кг, разделенной на три суточные дозы в течение 1 месяца.

Взрослые с выраженной дистонией конечностей также заслуживают пробного лечения леводопой.Это связано с тем, что клинические проявления допа-зависимой дистонии могут иногда откладываться до достижения зрелого возраста, а также потому, что дистония иногда может быть настоящим проявлением болезни Паркинсона. В обеих этих ситуациях дистония чаще всего поражает конечности и хорошо поддается лечению леводопой. Хорошая реакция на леводопу редко наблюдается у взрослых с дистонией, поражающей лицо, шею или туловище. В результате нет необходимости в исследованиях леводопы у пациентов с типичным блефароспазмом, краниофациальной или цервикальной дистонией.

Помимо леводопы, решение о продолжении испытаний других лекарств должно сопровождаться консультированием относительно ожидаемого лечения и побочных эффектов. Все препараты следует принимать в разделенных дозах в течение дня и в минимально возможных дозах, чтобы свести к минимуму побочные эффекты. Побочные эффекты лекарств описаны в. Обычно мы обеспечиваем всех детей с дистонией, которые не реагируют на леводопа, дальнейшие испытания холинолитиков, бензодиазепинов и / или баклофена. Обычно мы также проводим испытания этих агентов для всех взрослых, в том числе для тех, кто получает ботулинический токсин.

Таблица 3

Пероральные препараты и их побочные эффекты.

Тригексифенидил	Потеря памяти, спутанность сознания, бессонница, нечеткое зрение, сухость во рту, запор, задержка мочи
Баклофен	Седативный эффект, головокружение, сухость во рту, позывы к мочеиспусканию или нерешительность, повышение уровня глюкозы в крови
Клоназепам	Седативный эффект, спутанность сознания, депрессия, нарушение координации, зависимость
Карбидопа / леводопа	Тошнота, ортостаз, запор
Клозапин	Агранулоцитоз (требуется еженедельный мониторинг артериальной гипотензии), кардиомиокардит, гипотония , сиалорея, аритмия, судороги, сахарный диабет
Тетрабеназин	Сонливость, паркинсонизм, депрессия, бессонница, беспокойство, акатизия

7.5 Ботулинический токсин

Во многих предыдущих обзорах очень подробно описывается использование ботулинических токсинов при дистонии. Мы не будем здесь повторять эти детали, а вместо этого предоставим некоторые общие принципы и стратегии их использования.

Хотя ботулотоксины являются препаратом выбора для большинства взрослых с фокальной и сегментарной дистонией, мы обычно не предоставляем их при первом посещении. Первый визит посвящен диагностическому тестированию, консультированию, планированию последующих курсов лечения ботулотоксином и получению страхового разрешения на проведение процедуры.Испытание одного или нескольких пероральных агентов обычно может проводиться в промежутке между первым и последующим визитом на предмет выявления ботулинического токсина. Это первоначальное испытание служит двум целям. Во-первых, страховые компании иногда требуют пробу с устным агентом. Во-вторых, пероральный агент даже с частичной эффективностью может быть полезен в качестве дополнительной терапии, необходимой для неожиданных обострений или у тех, у кого ботулинический токсин проходит рано.

Ботулинические токсины обычно используются при очаговой дистонии, но полезно помнить, что иногда они помогают и пациентам с генерализованной дистонией.У пациентов с генерализованной дистонией нецелесообразно лечить все проявления, но полезно лечить особенно проблемные особенности. Например, пациенты с генерализованной дистонией, поражающей шею и туловище, имеют высокий риск развития боли и / или приобретенной миелопатии из-за постоянного и сильного сгибания позвоночника. У этих пациентов нацеливание на аксиальные проявления с помощью ботулинического токсина может предотвратить или отсрочить необходимость хирургического вмешательства.

Использование рекомендаций по электромиографии (ЭМГ) для доставки ботулотоксинов широко варьируется среди практикующих врачей.Одни считают это ненужным в большинстве случаев, другие считают необходимым для всех. Мы предпочитаем более индивидуальный подход, который зависит от потребностей пациента. ЭМГ-контроль редко требуется пациентам с блефароспазмом или краниофациальной дистонией, поскольку лекарство обычно вводится подкожно, а не непосредственно в мышцы. Это также редко требуется при цервикальной дистонии, так как тщательного изучения аномальных движений вместе с пальпацией мышц достаточно для выявления мышц и достижения хороших результатов.Исключение составляют пациенты с особенно толстой шеей, очень сложными движениями и те, у кого неуправляемое лечение дает неудовлетворительные результаты. С другой стороны, пациентам с поражением дистальных отделов конечностей обычно требуется ЭМГ-контроль для достижения наилучших результатов. Здесь слишком сложно точно идентифицировать множество мелких мышц кисти или стопы без ЭМГ.

7.6 Хирургия

Во многих предыдущих обзорах очень подробно описывается использование хирургических методов лечения дистонии [4,5,66].Мы не будем здесь повторять эти детали, а вместо этого предоставим некоторые общие принципы и стратегии их использования. Для пациентов, которые не прошли медикаментозное лечение, следует рассмотреть возможность хирургического вмешательства. Избирательная денервация — приемлемый вариант для некоторых пациентов с цервикальной дистонией. ITB может быть полезен пациентам с сочетанием спастичности и дистонии, особенно детям. DBS — это метод выбора для людей с генерализованной дистонией, и он все чаще применяется у пациентов с резистентными к лекарствам фокальными или сегментарными дистониями.Хотя DBS может быть доступен во многих медицинских центрах, его следует проводить там, где есть специальные специалисты по дистонии, потому что результат зависит от хирургической техники [4].

Основные моменты статьи

• Лечение дистонии начинается с правильной диагностики и классификации, соответствующего поиска основной этиологии и оценки связанного функционального нарушения.

• Терапевтический подход должен быть адаптирован к индивидуальным потребностям пациента.

• Физиотерапия и трудотерапия могут быть полезны для многих пациентов.

• Ботулинический токсин в настоящее время является основой лечения фокальной и сегментарной дистонии.

• Пероральные препараты и глубокая стимуляция мозга являются основой терапии генерализованной дистонии.

В этой рамке суммируются ключевые моменты, содержащиеся в статье.

Сноски

Декларация интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и не получали никакой оплаты за подготовку данной рукописи.

Библиография

Особые заметки отмечены как представляющие интерес (•) или значительный интерес (••) для читателей.

2. Гольдман Дж., Комелла С. Лечение дистонии. Clin Neuropharmacol. 2003. 26 (2): 102–8. [PubMed] [Google Scholar] 3 ••. Бхидаясири Р., Тарси Д. Лечение дистонии. Эксперт Rev Neurother. 2006. 6 (6): 863–86. Очень тщательный обзор вариантов лечения дистонии. [PubMed] [Google Scholar] 4 ••. Острем JL, Старр PA. Лечение дистонии с помощью глубокой стимуляции мозга.Нейротерапия. 2008. 5 (2): 320–30. Отличный обзор DBS при дистонии. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Марки WJJ. Операция на головном мозге при дистонии. В: Стейси М.А., редактор. Справочник по дистонии. Informa Healtcare Usa, Inc; Нью-Йорк: 2007. С. 393–406. [Google Scholar] 6. Берк RE, Fahn S, Marsden CD. Торсионная дистония: двойное слепое проспективное исследование тригексифенидила в высоких дозах. Неврология. 1986. 36 (2): 160–4. [PubMed] [Google Scholar] 7. Грин П., Шейл Х., Фан С. Анализ открытых испытаний торсионной дистонии с использованием высоких доз холинолитиков и других препаратов.Mov Disord. 1988. 3 (1): 46–60. [PubMed] [Google Scholar] 8. Fahn S. Антихолинергическая терапия в высоких дозах при дистонии. Неврология. 1983. 33 (10): 1255–61. [PubMed] [Google Scholar] 9. Цао С. Низкие дозы тригексифенидила в лечении дистонии. Pediatr Neurol. 1988; 4: 381. [PubMed] [Google Scholar] 10. Тейлор А.Е., Ланг А.Е., Сен-Сир Дж. А. и др. Когнитивные процессы при идиопатической дистонии, леченной высокими дозами антихолинергической терапии: значение для стратегий лечения. Clin Neuropharmacol. 1991. 14 (1): 62–77.[PubMed] [Google Scholar] 11. Burke RE, Fahn S. Фармакокинетика тригексифенидила после краткосрочного и длительного применения у пациентов с дистонией. Энн Нейрол. 1985; 18: 35-40. [PubMed] [Google Scholar] 12. Грин П. Баклофен в лечении дистонии. Clin Neuropharmacol. 1992; 15: 276–88. [PubMed] [Google Scholar] 13. Грин П.Е., Фан В. Баклофен в лечении идиопатической дистонии у детей. Mov Disord. 1992. 7 (1): 48–52. [PubMed] [Google Scholar] 14. Сандык Р. Блефароспазм — успешное лечение баклофеном и вальпроатом натрия.Отчет о болезни. S Afr Med J. 1983; 64: 955–6. [PubMed] [Google Scholar] 15. Сандык Р. Лечение писательских спазмов вальпроатом натрия и баклофеном. Отчет о болезни. S Afr Med J. 1983; 63: 702–3. [PubMed] [Google Scholar] 16. Бреннан М., Руфф П., Сэндик Р. Эффективность комбинации вальпроата натрия и баклофена при болезни Мейджа (идиопатическая орофациальная дистония) Br Med J (Clin Res Ed) 1982 Sep 25; 285 (6345): 853. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Анка М.Х., Закчай Т.Ф., Бадарна С. и др. Естественная история дистонии Оппенгейма (Dyt1) в Израиле.J Child Neurol. 2003. 18: 325–30. [PubMed] [Google Scholar] 18. Jankovic J. Медикаментозная терапия и ботулотоксин при дистонии. Adv Neurol. 1998. 78: 169–83. [PubMed] [Google Scholar] 19. Хьюз AJ, Лис AJ, Марсден CD. Пароксизмальный дистонический тремор головы. Mov Disord. 1991. 6 (1): 85–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Jankovic J, Ford J. Блефароспазм и орофациально-шейная дистония: клинические и фармакологические данные у 100 пациентов. Энн Нейрол. 1983; 13 (4): 402–11. [PubMed] [Google Scholar] 21. Дэвис Т.Л., Чарльз П.Д., Бернс Р.С.Чувствительный к клоназепаму перемежающийся дистонический тремор. Саут Мед Дж. 1995; 88 (10): 1069–71. [PubMed] [Google Scholar] 22. Флетчер Н.А., Томпсон П.Д., Скэддинг Дж. В. и др. Успешное лечение симптоматической дистонии с дебютом в детском возрасте с помощью леводопы. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993. 56 (8): 865–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Barrett RE, Yahr MD, Duvoisin RC, et al. Торсионная дистония и спастическая кривошея — результаты лечения L-допа. Неврология. 1970. 20 (11): 107–13. [PubMed] [Google Scholar] 24.Коулман М. Предварительные замечания о L-допа-терапии дистонии. Неврология. 1970. 20 (11): 114–21. [PubMed] [Google Scholar] 25. Манделл С. Лечение дистонии L-допа и галоперидолом. Неврология. 1970. 20 (11): 103–6. [PubMed] [Google Scholar] 26. Грин П., Шейл Х., Фан С. Опыт применения высоких доз холинолитиков и других препаратов при лечении торсионной дистонии. Adv Neurol. 1988. 50: 547–56. [PubMed] [Google Scholar] 27. Lang AE. Агонисты и антагонисты дофамина в лечении идиопатической дистонии.Adv Neurol. 1988; 50: 561–70. [PubMed] [Google Scholar] 28 •. Джинна Х.А., Хесс Э.Дж. Экспериментальная терапия дистонии. Нейротерапия. 2008. 5: 198–209. Обсуждает многогранный подход к открытию лекарств от дистонии. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Найгаард Т.Г., Марсден С.Д., Фан С. Допа-чувствительная дистония: долгосрочный ответ на лечение и прогноз. Неврология. 1991; 41: 174–81. [PubMed] [Google Scholar] 30. Ichinose H, Ohye T, Takahashi E, et al. Наследственная прогрессирующая дистония с выраженными суточными колебаниями, вызванная мутацией в гене Gtp-циклогидролазы I.Нат Жене. 1994; 8: 232–42. [PubMed] [Google Scholar] 31. Найгаард Т., Вильгельмсен К., Риш Н. и др. Картирование сцепления допа-чувствительной дистонии (Drd) с хромосомой 14q. Нат Жене. 1993; 5: 386–91. [PubMed] [Google Scholar] 32. Штейнбергер Д., Блау Н., Горюонов Д. и др. Гетерозиготная мутация в 55-нетранслируемой области гена сепиаптеринредуктазы (Spr) у пациента с допа-чувствительной дистонией. Нейрогенетика. 2004; 5: 187–90. [PubMed] [Google Scholar] 33. Steinberger D, Korinthenber R, Topka H, ​​et al. Допа-чувствительная дистония: анализ мутаций Gch2 и анализ терапевтических доз L-допа.Неврология. 2000; 55: 1735–37. [PubMed] [Google Scholar] 34. Фурукава Ю., Граф В.Д., Вонг Х. и др. Допа-чувствительная дистония, имитирующая спастическую параплегию из-за мутаций гена тирозингидроксилазы (Th). Неврология. 2001; 56: 260–53. [PubMed] [Google Scholar] 35. Хименес-Хименес Ф., Гарсия-Руис П., Молина Дж. Двигательные расстройства, вызванные лекарствами. Drug Saf. 1997. 16: 180–204. [PubMed] [Google Scholar] 36. Зуддас А., Чианкетти С. Эффективность рисперидона при идиопатической сегментарной дистонии. Ланцет. 1996; 347: 127–8. [PubMed] [Google Scholar] 37.Ривз Р., Либерто В. Лечение эссенциального блефароспазма кветиапином. Mov Disord. 2003. 18 (9): 1072–3. [PubMed] [Google Scholar] 38. Карп Б.И., Гольдштейн С.Р., Чен Р. и др. Открытое испытание клозапина при дистонии. Mov Disord. 1999. 14 (4): 652–7. [PubMed] [Google Scholar] 39. Burbaud P, Guehl D, Lagueny A, et al. Пилотное испытание клозапина в лечении цервикальной дистонии. J Neurol. 1998. 245 (6–7): 329–31. [PubMed] [Google Scholar] 40. Вольф М., Моснаим А. Улучшение осевой дистонии с применением клозапина.Int J Clin Pharmacol Ther. 1994; 32: 282–3. [PubMed] [Google Scholar] 41. Тиль А., Дресслер Д., Кистел С. и др. Клозапином лечение спастической кривошеи. Неврология. 1994; 44: 957–8. [PubMed] [Google Scholar] 42. Кенни С., Хантер С., Янкович Дж. Долгосрочная переносимость тетрабеназина при лечении гиперкинетических двигательных расстройств. Mov Disord. 2006. 22 (2): 193–7. [PubMed] [Google Scholar] 43. Jankovic J. Лечение гиперкинетических двигательных расстройств тетрабеназином: двойное слепое перекрестное исследование.Энн Нейрол. 1982; 11: 41–7. [PubMed] [Google Scholar] 44. Jankovic J, Beach J. Долгосрочные эффекты тетрабеназина при гиперкинетических двигательных расстройствах. Неврология. 1997. 48 (2): 358–62. [PubMed] [Google Scholar] 45. Янкович Дж., Орман Дж. Тетрабеназиновая терапия дистонии, хореи, тиков и других дискинезий. Неврология. 1988. 38 (3): 391–4. [PubMed] [Google Scholar] 46. Пеккенберг Х., Фог Р. Спонтанная дискинезия полости рта. Результаты лечения тетрабеназином, пимозидом или обоими препаратами. Arch Neurol. 1974; 31: 352–3. [PubMed] [Google Scholar] 47.Reches A, Hassan M, Jackson V и др. Литий ослабляет эффекты резерпина и тетрабеназина, истощающие дофамин, но не альфа-метил-P-тирозина. Life Sci. 1983; 33: 157–60. [PubMed] [Google Scholar] 48. Фурукава Т., Ушизима И., Оно Н. Модификации поведенческих реакций на метамфетамин и тетрабеназин. Психофармакология. 1975; 42: 243–8. [PubMed] [Google Scholar] 49. Охара С. Мексилетин в лечении спастической кривошеи. Mov Disord. 1998. 13 (6): 934–40. [PubMed] [Google Scholar] 50.Muller J. Терапия рилузолом при цервикальной дистонии. Mov Disord. 2002. 17 (1): 198–200. [PubMed] [Google Scholar] 51. Купер-Смарт Дж. Литий при спастической кривошеи. Ланцет. 1973; 2: 741–2. [PubMed] [Google Scholar] 52. Коллер В.К., Биари Н. Литий неэффективен при дистонии. Энн Нейрол. 1983; 13: 579–80. [PubMed] [Google Scholar] 53. Isgreen WP. Карбамазепин при торсионной дистонии. Adv Neurol. 1976; 14: 411–16. [PubMed] [Google Scholar] 54. Биари Н., Коллер В. Влияние алкоголя на дистонию. Неврология. 1985; 35: 239–43.[PubMed] [Google Scholar] 55. Lang AE, Райли DE. Тизанидин при краниальной дистонии. Clin Neuropharmacol. 1992; 15: 142–147. [PubMed] [Google Scholar] 56. Фокс Ш. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки потенциала стимуляции каннабиноидных рецепторов при лечении дистонии. Mov Disord. 2002; 17: 145–9. [PubMed] [Google Scholar] 57 •. Дресслер Д., Адиб Сабери Ф. Ботулинический токсин: механизмы действия. Eur Neurol. 2005; 53 (1): 3–9. Хороший обзор механизма действия ботулотоксина. [PubMed] [Google Scholar] 58.Симпсон Д.М. Оценка: нейротоксин ботулина для лечения двигательных расстройств (обзор, основанный на фактах): отчет подкомитета по оценке терапии и технологий Американской академии неврологии. Неврология. 2008; 70: 1699–706. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Янкович Дж., Орман Дж. Ботулинический токсин А для краниально-шейной дистонии: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Неврология. 1987. 37 (4): 616–23. [PubMed] [Google Scholar] 60. Блитцер А. Инъекция ботулинического токсина для лечения оромандибулярной дистонии.Анн Отол Ринол Ларингол. 1989. 98 (2): 93–7. [PubMed] [Google Scholar] 61. Troung DD. Двойное слепое контролируемое исследование ботулотоксина при аддукторной спастической дисфонии. Ларингоскоп. 1991; 101 (6 Pt 1): 630–4. [PubMed] [Google Scholar] 63. Пуллман С. Подход к лечению заболеваний конечностей с помощью ботулинического токсина А: опыт 187 пациентов. Arch Neurol. 1996; 53: 617–24. [PubMed] [Google Scholar] 64. Грин П., Фан С., Даймонд Б. Развитие устойчивости к ботулиническому токсину типа А у пациентов с кривошеей.Mov Disord. 1994; 9: 213–17. [PubMed] [Google Scholar] 65. Янкович Дж., Шварц К. Ответ и иммунорезистентность к инъекциям ботулинического токсина. Неврология. 1995; 45: 1743–6. [PubMed] [Google Scholar] 66 •. Arce CA. Избирательная денервация при шейной дистонии. В: Стейси М.А., редактор. Справочник по дистонии. Informa Healthcare USA, Inc; Нью-Йорк: 2007. С. 381–92. Подробный обзор избирательной денервации. [Google Scholar] 67. Бертран СМ. Избирательная периферическая денервация при спастической кривошеи: хирургическая техника, результаты и наблюдения в 260 случаях.Surg Neurol. 1993; 40: 96–103. [PubMed] [Google Scholar] 68. Чен X. Избирательная денервация и резекция шейных мышц при лечении спазматической кривошеи: отдаленные результаты наблюдения в 207 случаях. Стереотактная функция Нейрохирургия. 2000. 75 (2–3): 96–102. [PubMed] [Google Scholar] 69. Браун V, Рихтер HP. Избирательная периферическая денервация при спазматической кривошеи: 13-летний опыт с 155 пациентами. J Neurosurg. 2002; 97: 207–12. [PubMed] [Google Scholar] 70. Коэн-Гадол AA, Ahlskog JE, Matsumoto JY, et al.Избирательная периферическая дегенерация для лечения трудноизлечимой спастической кривошеи: опыт 168 пациентов в клинике Майо. J Neurosurg. 2003. 98: 1247–54. [PubMed] [Google Scholar] 71. Мюнхау А. Проспективное исследование избирательной периферической денервации у устойчивых к ботулиническому токсину пациентов с цервикальной дистонией. Мозг. 2001; 124 (Pt 4): 769–83. [PubMed] [Google Scholar] 72. Нараян Р.К., Лубсер П.Г., Янкович Дж. И др. Интратекальный баклофен при трудноизлечимой аксиальной дистонии. Неврология. 1991; 41: 1141–2.[PubMed] [Google Scholar] 73. Форд Б. Использование интратекального баклофена в лечении пациентов с дистонией. Arch Neurol. 1996. 53 (12): 1241–6. [PubMed] [Google Scholar] 74. Олбрайт А.Л., Барри М.Дж., Шафрон Д.Х. и др. Интратекальный баклофен при генерализованной дистонии. Dev Med Child Neurol. 2001; 43: 652–7. [PubMed] [Google Scholar] 75. Олбрайт А.Л. Интратекальный баклофен для лечения дистонии. В: Краусс Дж. К., Янкович Дж., Гроссман Р., редакторы. Хирургия болезни Паркинсона и двигательных нарушений. Липпинкотт Уильямс и Уильямс; Филадельфия: 2001.С. 316–322. [Google Scholar] 76. Купер И.С. 20-летнее контрольное исследование нейрохирургического лечения деформирующей мышечной дизотнии. Adv Neurol. 1976; 14: 423–52. [PubMed] [Google Scholar] 77. Янни Дж. Globus pallidus internus Глубокая стимуляция мозга при дистонических состояниях: проспективный аудит. Mov Disord. 2003. 18 (4): 436–42. [PubMed] [Google Scholar] 78. Eltahawy HA. Первичная дистония более восприимчива к паллидным вмешательствам, чем вторичная дистония: результат после паллидотомии или паллидальной глубокой стимуляции мозга.Нейрохирургия. 2004; 54: 613–19. [PubMed] [Google Scholar] 79. Vidailhet M, Vercueil L, Houeto JL. Двусторонняя паллидная стимуляция глубокого мозга при первичной генерализованной дистонии: проспективное трехлетнее исследование. Lancet Neurol. 2007; 6: 223–9. [PubMed] [Google Scholar] 80. Видаилхет М. Двусторонняя стимуляция глубокого мозга бледного шара при первичной генерализованной дистонии. N Engl J Med. 2005; 352: 459–67. [PubMed] [Google Scholar] 81. Купш А., Бенеке Р., Мюллер Дж. Паллидальная стимуляция глубокого мозга при первичной генерализованной или сегментарной дистонии.N Engl J Med. 2006; 355: 1978–1990. [PubMed] [Google Scholar] 82. Веспер Дж. Глубокая стимуляция головного мозга внутреннего бледного шара (Gpi) при торсионной дистонии: отчет о двух случаях. Acta Neurochir Suppl. 2001; 79: 83–8. [PubMed] [Google Scholar] 83. Tronnier V, Fogel W. Паллидальная стимуляция генерализованной дистонии: отчет о 3 случаях. J Neurosurg. 2000. 92: 453–6. [PubMed] [Google Scholar] 84. Vercueil L, Pollak P, Fraix V. Глубокая стимуляция мозга при лечении тяжелой дистонии. J Neurol. 2001; 248: 695–700.[PubMed] [Google Scholar] 85. Катаяма М. Хроническая стимуляция внутреннего бледного шара для контроля первичной генерализованной дистонии. Acta Neurochir Suppl. 2003. 87: 125–8. [PubMed] [Google Scholar] 86. Зорзи Г., Маррас С., Нардоччи Н. Стимуляция внутреннего бледного шара при дистонии с началом у детей. Mov Disord. 2005; 20: 1194–200. [PubMed] [Google Scholar] 87. Кумар Р. Стимуляция глубокого мозга Globus pallidus при генерализованной дистонии: клинические исследования и исследование домашних животных. Неврология. 1999; 53: 871–4. [PubMed] [Google Scholar] 88.Поцелуй Ж. Канадское многоцентровое исследование глубокой стимуляции головного мозга при шейной дистонии. Мозг. 2007. 130: 2879–86. [PubMed] [Google Scholar] 89. Hung SW, Hamani C, Lozano AM. Отдаленный результат двусторонней паллидальной стимуляции глубокого мозга при первичной цервикальной дистонии. Неврология. 2007. 68: 457–9. [PubMed] [Google Scholar] 90. Ostrem JL. Паллидная глубокая стимуляция головного мозга у пациентов с черепно-шейной дистонией (синдром Мейге) Mov Disord. 2007. 22 (13): 1885–91. [PubMed] [Google Scholar] 91. Хаузер М., Вальс Т.Синдром Мейге и паллидальная глубокая стимуляция мозга. Mov Disord. 2005. 20 (9): 1203–5. [PubMed] [Google Scholar] 92. Фут К.Д., Санчес Дж.С., Окун М.С. Поэтапная глубокая стимуляция головного мозга при рефрактерной черепно-лицевой дистонии с блефароспазмом: история болезни и физиология. Нейрохирургия. 2005; 56 (2): E415. обсуждение E415. [PubMed] [Google Scholar] 93. Damier P, Thobois S, Witjas T. Двусторонняя глубокая стимуляция мозга бледного шара для лечения поздней дискинезии. Arch Gen Psychiatry. 2007. 64: 170–6. [PubMed] [Google Scholar] 94.Кандия В. Двигательная терапия фокальной дистонии кисти у музыкантов, вызванная ограничениями. Ланцет. 1999; 353 (9146): 42. [PubMed] [Google Scholar] 95. Априори А. Иммобилизация конечностей для лечения очаговой профессиональной дистонии. Неврология. 2001. 57 (3): 405–9. [PubMed] [Google Scholar] 96. Jankovic J. Может ли периферическая травма вызвать дистонию и другие двигательные нарушения? Да! Mov Disord. 2001. 16 (1): 7–12. [PubMed] [Google Scholar]

Лечение дистонии

Нейротрансмиттерные системы, важные для лечения дистонии

Вовлечены три основные нейротрансмиттерные системы: холинергическая, ГАМКергическая и дофаминергическая системы.Рассмотрим каждую систему отдельно (рис.).

Три основных нейромедиатора при дистонии. На этом рисунке показаны три нейротрансмиттера в полосатом теле (холинергический [ в розовом ], ГАМКергический [ в желтом и коричневом ] и дофаминергический [ в синем ]), их процессы на синаптических уровнях и пораженные мишени. Следует отметить, что другие нейротрансмиттеры, такие как каннабиноиды и серотонин, также могут играть роль в дистонии, но здесь не показаны. 1) Холинергическая система. Гигантские асипиновые или холинергические интернейроны (ChIs; в розовом цвете ), также называемые тонически активными нейронами (TAN), являются основным холинергическим входом в средние шиповатые нейроны (MSN; в желтом ) в полосатом теле. На синаптическом уровне ACh синтезируется в пресинаптических окончаниях путем ацетилирования холина, катализируемого ферментом холинацетилтрансферазой (ChAT). Затем ACh транспортируется в пузырьки с помощью везикулярного транспортера ACh (ВАЧТ). После того, как ACh высвобождается в синаптических щелях, он связывается с мускариновыми (подтипы M1-4) и / или никотиновыми рецепторами, чтобы иметь дальнейшее действие ниже по течению.Оставшийся ACh в синаптической щели впоследствии метаболизируется ацетилхолинэстеразой (AChE) в ацетат и холин. Последний захватывается в пресинаптический терминал транспортером холина (CHT). 2) ГАМКергическая система. ГАМК широко присутствует в нейронах, обслуживающих схемы базальных ганглиев, включая MSN, а также как внутренние, так и внешние сегменты бледного шара. На этом рисунке показан только синапс между MSN и паллидальной клеткой ( в коричневом цвете ).На синаптическом уровне ГАМК синтезируется из глутамата в пресинаптических окончаниях. Затем он упаковывается в везикулы через везикулярный транспортер ГАМК (VGAT), прежде чем попасть в синаптические щели. ГАМК впоследствии связывается с постсинаптическими рецепторами. Оставшаяся ГАМК в синаптических щелях транспортируется обратно в пресинаптические терминалы двумя способами: 1) прямым обратным захватом ГАМК-транспортерами (GAT) на пресинаптических терминалах 2) непрямым транспортом через соседние глиальные клетки, требующим преобразования в глутамин перед возвращением в пресинаптические терминалы. 3) Дофаминергическая система. MSN также получают дофаминергический вход от нейронов в компактной части черной субстанции (SNc) через нигростриальный путь ( в синем цвете ). На синаптическом уровне дофамин синтезируется в пресинаптических окончаниях из тирозина ферментом тирозингидроксилазой (TH), требующим тетрагидробиоптерина (BH ₄ ) в качестве кофактора. Допамин (DA) и другие моноамины упаковываются в везикулы на пресинаптических окончаниях ферментом везикулярным переносчиком моноаминов 2 (VMAT2).Затем моноамины высвобождаются в синаптические щели и связываются с постсинаптическими рецепторами, включая рецепторы дофамина (D1-5). Дофамин в синаптических щелях расщепляется ферментами моноаминоксидаза (MAO) и катехол- O -метилтрансфераза (COMT) до 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (DOPAC) и 3-метокситирамина (3-MT) соответственно. Оставшийся дофамин впоследствии транспортируется обратно к пресинаптическим терминалам с помощью переносчиков дофамина (DAT). В левом нижнем углу перечислены прототипы лекарств, влияющих на каждую систему нейротрансмиттеров и их участки действия. Антихолинергические средства действуют постсинаптически как антагонисты мускариновых рецепторов, особенно в отношении рецепторов M1. Баклофен является агонистом рецептора GABA _B . В спинном мозге он действует как на пресинаптическом (возбуждающие глутаматергические нейроны), так и на постсинаптическом (тормозных интернейронов) терминалах. Однако места его действия в базальных ганглиях (пресинаптические против постсинаптических или оба) остаются неясными (показаны как «?»). Бензодиазепины (BZD) связываются с рецепторами GABA _A , что приводит к увеличению частоты открытия хлоридных каналов и тем самым к подавляющим сигналам.Леводопа (L-DOPA) превращается в дофамин в пресинаптических окончаниях под действием фермента DOPA-декарбоксилазы (DDC). Агенты, истощающие дофамин , такие как тетрабеназин (TBZ), действуют на пресинаптических окончаниях, ингибируя фермент VMAT2, который затем нарушает транспорт дофамина в везикулы. Агенты, блокирующие дофаминовые рецепторы (DRBA) , напротив, действуют постсинаптически, блокируя дофаминовые рецепторы

Холинергическая система

Гигантские аспиновые интернейроны или холинергические интернейроны (ChIs) служат внутренним источником ацетилхолина (ACh) для среды (нейронов). MSNs) в полосатом теле, тогда как нейроны педункулопонтического ядра служат внешним источником.ChIs составляют только 1–3% всех клеток полосатого тела, но являются основным источником ACh для MSN. Их также называют тонически активными нейронами, учитывая характерное свойство автономной активации без синаптической активности [1]. Гиперактивность ИС может объяснить улучшение дистонии с помощью холинолитиков [2]. Более свежие данные также подтверждают роль ChIs в аномальной кортикостриатной синаптической пластичности [3].

Несколько холинолитиков, включая тригексифенидил, бензтропин, этопропазин, проциклидин и бипериден, использовались при дистонии [4–8].Тригексифенидил — наиболее часто применяемое лекарство. Бензтропин используется реже, тогда как другие нечасто используются в современной клинической практике. Обычно холинолитики действуют как антагонисты постсинаптических рецепторов M1. Некоторые лекарства также действуют на другие рецепторы, например бипериден на никотиновых рецепторах и проциклидин на рецепторах M2 и M4.

ГАМКергическая система

ГАМК является тормозным нейромедиатором в головном и спинном мозге. Помимо MSN, ГАМК широко присутствует в нейронах, обслуживающих цепи базальных ганглиев.Роль ГАМК в патофизиологии дистонии остается неясной. Одно исследование показало аномальное связывание рецептора GABA _A в моторной коре при первичной дистонии, что, вероятно, приводит к сенсомоторному растормаживанию [9]; другое исследование не обнаружило изменений в очаговой дистонии кисти [10].

Как миорелаксант, баклофен является агонистом рецепторов ГАМК _B на пресинаптических окончаниях возбуждающих глутаматергических нейронов и в постсинаптических участках тормозных интернейронов в спинном мозге [11].Его механизм при дистонии менее изучен. Баклофен обычно считается менее эффективным, чем холинолитики при дистонии [6].

Бензодиазепины также являются лекарствами, в первую очередь влияющими на ГАМКергическую систему. Они увеличивают частоту открытия хлоридных каналов после связывания с рецепторами GABA _A , что в конечном итоге облегчает подавляющие сигналы. Золпидем увеличивает приток хлоридов после связывания с рецепторами BZ1 рядом, но не на сайте связывания бензодиазепинов GABA _A в рецепторных комплексах GABA _A .

Дофаминергическая система

Лекарства, в первую очередь влияющие на дофаминергическую систему, можно разделить на 1) леводопу и 2) препараты, снижающие дофамин, включая пресинаптические истощители дофамина (такие как тетрабеназин [TBZ]) и постсинаптические дофаминовые блокаторы (DRBA, такие как клозапин, клозапин, клозапин, клозапин, и типичные нейролептики). Механизм действия леводопы при дистонии, отличной от допа-зависимой дистонии (DRD), остается плохо изученным. Кажется нелогичным, что и леводопа, и стратегии снижения дофамина приносят пользу при дистонии.

TBZ ингибирует фермент везикулярный транспортер моноаминов 2 (VMAT2), тем самым снижая транспорт дофамина в пресинаптические везикулы. Резерпин также подавляет VMAT2, но также имеет периферические эффекты. Метирозин (он же α-метил-пара-тирозин или Demser®) ингибирует тирозингидроксилазу, пресинаптический фермент, необходимый для синтеза дофамина.

DRBA действуют, блокируя дофаминовые рецепторы на постсинаптических участках. Типичные нейролептики обычно действуют на рецепторы D2, тогда как атипичные нейролептики (например,грамм. клозапин и кветиапин) обладают меньшим риском вызвать острую дистоническую реакцию или поздние синдромы.

Оценка и начало лечения при дистонии

Мы представляем практический подход для начала лечения пациента с дистонией (таблица). Мы организуем обсуждение вокруг четырех центральных вопросов.

1. Действительно ли у пациента дистония?

   Это первый и самый важный вопрос, на который нужно ответить перед началом лечения.Клиницисты должны уметь отличать псевдодистонию и психогенную дистонию от истинной дистонии. Полезные признаки психогенности включают быстрое проявление, фиксированные позы, которые не меняются с течением времени, непоследовательность и изменчивость на экзамене. Некоторые важные примеры псевдодистонии включают врожденную кривошею (при которой может быть показано хирургическое высвобождение фиброзной мышечной ткани), атлантоаксиальный подвывих (требующий срочного ортопедического лечения) и синдром жестких конечностей (требующий иммунотерапии).

2. Есть ли у пациента лечение, зависящее от этиологии?

   Это следующий шаг после подтверждения диагноза истинной дистонии. Лечение дистонии можно разделить на лечение, основанное на этиологии, и на симптоматическое. В то время как большинство методов лечения по-прежнему основано на симптомах, для некоторых форм дистонии существуют методы лечения, основанные на этиологии (диагноз «не пропустите»), и они могут принести заметные преимущества. Их можно разделить на три основные категории: нейрометаболические расстройства, расстройства, связанные с тяжелыми металлами, и приобретенная дистония (таблица).

   Таблица 2

   Дистонические расстройства, при которых доступно лечение, специфичное по этиологии

   Типичный диагноз, который нельзя пропустить, — это DRD, при котором леводопа используется в качестве терапии, специфичной для этиологии. DRD обычно имеют драматический и устойчивый ответ на леводопу [12], а их фенотипы широки [13, 14]. DRD может проявляться фокальной, сегментарной или генерализованной дистонией у детей или фокальной или сегментарной дистонией конечностей у взрослых [13, 14]. Первый ответственный ген был открыт в 1994 году, когда Ichinose впервые сообщила о мутациях в гене GCh2 , кодирующем фермент GTP циклогидролазу I [15].Этот фермент необходим для синтеза тетрагидробиоптерина (BH ₄ ), кофактора, необходимого для синтеза моноаминов, включая дофамин и серотонин. Позже были обнаружены менее распространенные гены, включая Th2 (кодирующий тирозингидроксилазу, этап, ограничивающий скорость синтеза дофамина) и SPR (кодирующий сепиаптеринредуктазу, другой фермент, необходимый для синтеза BH ₄ ) [16, 17].

   Наблюдаемое исследование леводопы (обычно до 300–400 мг леводопы в день взрослым или 4–5 мг / кг / день у детей [18] в течение не менее одного месяца) рекомендуется всем детям с любыми формами дистонии. , и взрослые, фенотипы которых не могут исключить DRD.Однако диапазоны доз могут варьироваться в зависимости от генотипов, например. как показано в одном исследовании, 100–400 мг / день у взрослых пациентов с мутациями GCh2 против 150–600 мг / день у взрослых пациентов, не являющихся GCh2 [19]. Детям с аутосомно-рецессивными формами DRD, такими как аутосомно-рецессивные мутации GCh2 , TH и SPR , может потребоваться более высокая доза (например, 6–10 мг / кг / день) по сравнению с обычной дозой 4–5 мг. / кг / сут, при аутосомно-доминантных мутациях GCh2 [14, 18].Воздействие на пациентов высоких доз (например, до 1000 мг / кг для взрослых или 16–20 мг / кг / день для детей) [12, 14] обычно не рекомендуется до генетического подтверждения [18].

   Пациенты с DRD обычно имеют отличный и устойчивый ответ на леводопу [12, 20]. В долгосрочной перспективе пациенты обычно остаются на относительно низких и стабильных (или даже более низких) дозах в зрелом возрасте [12, 21]. Феномен истощения и дискинезии, вызванные леводопой, встречаются гораздо реже, чем при болезни Паркинсона, но сообщалось [12, 20, 22–24], особенно при аутосомно-рецессивных формах (например, при аутосомно-рецессивных формах).грамм. TH , SPR ) в отличие от аутосомно-доминантного DRD [14]. Дискинезии, вызванные леводопой, также имеют тенденцию возникать при более высоких дозах и улучшаются при снижении дозы без ухудшения двигательных функций. Дополнительные методы лечения могут потребоваться при некоторых формах DRD, таких как 5-гидрокситриптофан (5-HTP, до 6 мг / кг / день) при дефиците сепиаптеринредуктазы [25, 26] и 5-HTP и BH ₄ при аутосомном рецессивные мутации GCh2 [27].

   Среди заболеваний, связанных с тяжелыми металлами, болезнь Вильсона является прототипом диагноза, который нельзя пропустить.Лечение включает хелатирующую терапию (D-пеницилламин, триентин и тетратиомолибдат) и сульфат цинка [28–31]. Среди поддающихся лечению нейрометаболических расстройств особого упоминания заслуживает церебротехнический ксантоматоз, и перед генетическим тестированием полезно провести тщательный поиск ксантомы сухожилия и уровня холестанола в крови. Лечится хенодезоксихолевой кислотой.

   Тип С по Ниману-Пику может проявляться дистонией в дополнение к атаксии и вертикальному надъядерному параличу взгляда [32–34]. Было показано, что лечение миглустатом (N-бутил-дезоксиноджиримицином) улучшает или стабилизирует неврологические проявления [35, 36].Сообщалось, что нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге (NBIA), еще один пример нарушений, связанных с тяжелыми металлами, улучшает хелатирование железа с деферипроном [37, 38], хотя это требует дальнейшего изучения.

   Даже когда доступен подход, зависящий от этиологии, симптоматическая медицинская терапия все еще может использоваться в качестве дополнительной или промежуточной терапии до тех пор, пока конкретное лечение не принесет максимальной пользы. Например, при болезни Вильсона холинолитики могут использоваться для симптоматического лечения дистонии одновременно с хелатированием меди.

3. Дистония — единственная феноменология? Или существуют сосуществующие феноменологии помимо дистонии?

   «Дистония-плюс» [39, 40] или «комбинированная дистония» [41] имеют сосуществующую феноменологию, такую ​​как паркинсонизм и миоклонус. Выявление связанных феноменологий может иметь важное значение для лечения. Например, дистония, связанная с паркинсонизмом, может быть обнаружена при дистонии DYT3 (болезнь Любага), дистонии DTY12 (паркинсонизм с быстрым началом) и NBIA.

   При дистонии DYT11 (синдром миоклонической дистонии) может преобладать миоклонус, и симптоматический контроль иногда достигается путем лечения миоклонии. Данные ограничены небольшим количеством зарегистрированных пациентов и ограниченным количеством контролируемых испытаний. Учитывая подкорковое происхождение миоклонуса, целесообразно использовать клоназепам [42–46] или леветирацетам [46]. Данные двойных слепых плацебо-контролируемых исследований отсутствуют, и, по нашему опыту, леветирацетам помог некоторым пациентам (неопубликованные данные).Недавнее рандомизированное контролируемое исследование с участием 23 пациентов продемонстрировало улучшение миоклонии при применении зонисамида [47]. Другие препараты, о которых сообщалось в небольших исследованиях, включают оксибат натрия [48, 49], тетрабеназин [50], холинолитики (которые улучшают только дистонию, но не миоклонический компонент) [43] и другие. В нескольких исследованиях было обнаружено, что вальпроевая кислота неэффективна [43, 51]. В тяжелых случаях, рефрактерных с медицинской точки зрения, следует рассмотреть возможность паллидной (GPi) стимуляции глубокого мозга (DBS) [52–56], скорее, раньше, чем позже [57, 58].

4. Какой метод лечения следует начать?

   Как правило, перед DBS обычно пробуют менее инвазивные методы, такие как лекарства и / или BoNT, хотя резкий ответ генерализованной дистонии DYT1 или дистонии DYT11 на DBS поддерживает раннее вмешательство [52–61]. Список показаний к применению DBS при дистонии постоянно расширяется. Некоторыми примерами являются дистония DYT3 [62–66], церебральный паралич [67, 68], нейродегенерация, связанная с пантотенаткиназой [69, 70] и идиопатическая цервикальная дистония [71].

   Решение о том, использовать ли пероральные препараты по сравнению с BoNT, зависит от распространения дистонии. Например, BoNT является терапией первой линии при цервикальной дистонии, блефароспазме или спазматической дисфонии из-за его превосходной эффективности и переносимости. BoNT обычно применяется в первую очередь при фокальной или сегментарной дистонии, когда может быть поражено ограниченное количество мышц. При генерализованной дистонии BoNT может использоваться в очаговых областях для облегчения дискомфорта и улучшения функции, например, для инъекций в руки при дистоническом церебральном параличе.Однако почти всегда требуются пероральные препараты.

   Мы суммируем методы лечения каждой формы дистонии в таблице. Учитывая относительную редкость и гетерогенность дистонии, было проведено всего несколько двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (DBPC), и большая часть доказательств, подтверждающих эти рекомендации, относится к уровню 4. Таким образом, важно сохранять гибкость в индивидуальном подходе к лечению.

   Таблица 3

   Краткое изложение выбора методов лечения дистонии

Таблица 1

Практическое руководство по началу приема лекарств и выбору симптоматической медицинской терапии

А.Вопросы, которые следует задать перед началом лечения:
1) «Действительно ли у пациента дистония?»
	— Исключить псевдодистонию и психогенную дистонию
2) «Существует ли какое-либо (этиологическое) лечение для пациента?»
	— Определите излечимую дистонию (таблица): нейрометаболические расстройства (DRD является наиболее важным), расстройства, связанные с тяжелыми металлами (особенно болезнь Вильсона) и приобретенные расстройства.
3) Существует ли какая-либо сопутствующая феноменология помимо дистонии?
	— Выявление и соответствующее лечение сосуществующей феноменологии, такой как паркинсонизм (например,грамм. при RDP) или миоклонии (например, при синдроме миоклонической дистонии или дистонии DYT11)
4) «Какие методы лечения следует начать?»
	— Выбор между лекарствами, BoNT, DBS или комбинацией (таблица)
B. Общие принципы симптоматического лечения дистонии
	• Тригексифенидил является препаратом первого ряда • Баклофен и клоназепам обычно являются препаратами второго ряда • ТБЗ или клозапин могут рассматриваться как препараты первого ряда при поздней дистонии • Начинайте с низкого, не торопитесь o Начинайте с низкой дозы o Медленно увеличивайте дозу ▪ Каждые 3-4 дня для детей и молодых людей ▪ Каждую неделю для пожилых людей или пациентов, склонных к побочным эффектам • Продолжайте повышающее титрование, если эффект неустойчивый или неадекватный контроль симптомов • При появлении побочных эффектов — сначала можно попытаться сохранить постоянную дозу.Если нет улучшения или тяжелые / непереносимые побочные эффекты — уменьшите дозу (изменено из [5]). o Если побочные эффекты исчезнут, а пациенту по-прежнему приносит пользу: ▪ Рассмотрите возможность комбинированной терапии или попробуйте снова медленно увеличивать дозу. исчезают, но без пользы: ▪ Рассмотрите возможность отмены (может потребоваться медленное снижение дозы, особенно баклофен и клоназепам) o Если побочные эффекты сохраняются, но пациенту по-прежнему приносит пользу: ▪ Рассмотрите возможность дальнейшего снижения дозы o Если побочные эффекты сохраняются и нет пользы ▪ Рассмотрите возможность отмены (или медленное снижение) o Если видны преимущества и адекватно контролируются симптомы: ▪ Оставайтесь на постоянном уровне, чтобы увидеть, сохранятся ли положительные эффекты. • Следует отметить, что иногда тригексифенидилу в постоянной дозе может потребоваться 2–4 недели для достижения максимальной пользы. • Тригексифенидил может иметь парадоксальные эффекты при низких дозах o Если это происходит — можно попробовать медленно переходить на более высокие дозы

Лекарства Стратегия выбора и лечения

Общие соображения

Стратегия, разработанная Fahn [5], состоит в том, чтобы «начать с низкой и идти медленно»: прием лекарств следует начинать с низкой дозы и постепенно повышать до самой низкой эффективной дозы. для достаточного контроля симптомов без побочных эффектов.Скорость титрования может зависеть от возраста: каждые 3–4 дня у детей по сравнению с 1 раз в неделю у взрослых. Если симптомы по-прежнему не контролируются должным образом или преимущества не сохраняются, можно увеличить дозировку лекарств. В случае появления побочных эффектов мы можем попытаться удерживать дозу постоянной, пока они не исчезнут, но часто требуется снижение дозы. Если побочные эффекты тяжелые, непереносимые или сохраняются, прием лекарств следует снизить.

Комбинированный подход используется, когда при монотерапии достигается «хорошая» доза, но контроль симптомов является неполным или дозировке препятствуют побочные эффекты.Антихолинергические препараты могут иногда иметь парадоксальный эффект, то есть ухудшение дистонии при низких дозах, которое исчезнет при высоких дозах [5], возможно, из-за пресинаптического торможения. В этом случае можно рассмотреть возможность медленного повышения дозы с тщательным мониторингом побочных эффектов. Пиковый эффект или преимущества некоторых лекарств, таких как тригексифенидил, могут быть не очевидны до тех пор, пока доза не будет оставаться постоянной в течение как минимум 2–4 недель [72].

Диапазоны доз и график титрования основных лекарств приведены на рис.. В 80-е годы холинолитики применялись в высоких дозах [5, 6, 72]. Однако в нашей текущей клинической практике нечасто бывает, чтобы пациенты получали тригексифенидил в дозе выше 30-40 мг в день по сравнению с дозой до 120 мг в день в исследованиях. Применение антихолинергических средств в высоких дозах ограничено побочными эффектами. Для использования леводопы при дистонии, не связанной с DRD, доза и титрование аналогичны их применению при болезни Паркинсона легкой степени.

Схема основных лекарств для симптоматической терапии дистонии, классифицированных по их нейромедиаторным системам.На соответствующих столбцах показаны начальные дозы, дозы титрования (количество, увеличивающееся с каждым периодом титрования), обычные терапевтические дозы, максимальные дозы, рекомендованные нами в клинической практике, и максимальные дозы. Следует отметить, что столбцы не представляют собой точную шкалу. В таблице приведены лекарственные формы, дозировка, побочные эффекты, меры предосторожности и категория беременности Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для каждого лекарства. Леводопа сюда не включена, поскольку ее основная роль в лечении дистонии связана с этиологически-специфической терапией, как указано в таблице и тексте.Сокращения: мг, миллиграмм; 3 раза в день 3 раза в сутки; BID, два раза в день

Какие лекарства следует начинать в первую очередь? Большинство клиницистов в США используют тригексифенидил в качестве средства первой линии (таблица). Однако прямых сравнений с другими агентами в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях нет. Баклофен может играть более важную роль при детской дистонии с сопутствующей спастичностью, например, при церебральном параличе [73]. Тем не менее, мы предлагаем начать с тригексифенидила, если борьба с дистонией является приоритетом.Если возникают побочные эффекты или не достигается клиническая польза, можно перейти на баклофен или добавить его. Клоназепам обычно считается препаратом второй или третьей линии.

Следует отметить, что пароксизмальные дискинезии уникальны, и терапевтический подход сильно отличается от других дистоний: противоэпилептические средства и избегание триггеров являются основой терапии. Первым важным шагом является исключение вторичных пароксизмальных дискинезий (например, демиелинизирующих заболеваний, паращитовидных желез и сосудистых поражений, включая синдром Моямоя) [74–78], особенно в атипичной возрастной группе или у взрослых, поскольку показано специфическое лечение основных заболеваний.Три основных типа первичных пароксизмальных дискинезий включают пароксизмальную кинезигенную дискинезию (PKD), пароксизмальную некинезигенную дискинезию (PNKD) и пароксизмальную дискинезию, вызванную физической нагрузкой (PED). Наиболее частые мутации PKD и PNKD находятся в генах PRRT2 [79] и PNKD (a.k.a. MR-1 ) [80, 81] соответственно. Некоторые пациенты с PED несут мутации в гене GLUT1 или SLC2A1 [82] и рассматриваются как принадлежащие к фенотипическому спектру синдрома дефицита переносчика глюкозы типа 1 (Glut1 DS).

Пациенты с PKD часто полностью отвечают на низкие дозы карбамазепина (50–400 мг / день для взрослых или 1,5–15 мг / кг / день для детей) [83–85] или менее часто применяемый фенитоин (150–300 мг / день). у взрослых или 5 мг / кг / сут у детей) [85–87]. Дозировка при PKD обычно ниже, чем при эпилепсии. FDA рекомендует HLA-B * 1502 пациентам с высоким риском синдрома Стивена-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, например, азиатского происхождения до начала приема карбамазепина [88]. Сообщалось о других противоэпилептических средствах, таких как окскарбазепин [83, 89–92], леветирацетам [93], габапентин [94], топирамат [95], вальпроевая кислота [96] и ламотриджин [97–99].Сообщалось о наличии ацетазоламида при вторичной половой болезни, вызванной демиелинизирующими заболеваниями [100]. Пациентам с PNKD следует избегать провоцирующих факторов, таких как кофеин, алкоголь и лишение сна. Ответ на противосудорожные препараты менее благоприятен при PNKD по сравнению с PKD [101, 102]. Клоназепам (2–4 мг / день) может использоваться в качестве лечения первой линии [101, 103–105]. Другие лекарства, такие как ацетазоламид [105], галоперидол [106], габапентин [104] и окскарбазепин [107], были зарегистрированы при PNKD. Пациенты с PED должны избегать длительных упражнений, а пациенты с PED с Glut1 DS могут получить пользу от кетогенной диеты [82, 108].Лечение дистонической бури здесь не обсуждается.

История лечения дистонии дает много ценных уроков. Интуиция сыграла важную роль в развитии медицины. В следующем разделе мы начнем обсуждение лекарств, влияющих на каждый нейромедиатор, с исторического обзора.

Лекарства, в первую очередь влияющие на холинергическую систему

В 1952 году впервые было сообщено о благотворном влиянии тригексифенидила на судороги писателя и «деформирующую мышечную дистонию» [109, 110].В 1983 году Fahn провел первое открытое исследование высоких доз холинолитиков при дистонии с использованием тригексифенидила и этопропазина [5]. Антихолинергические препараты применялись при различных формах дистонии, как «первичной, так и вторичной», за исключением поздней дистонии и синдрома Мейге. Польза была обнаружена у 61% детей и 38% взрослых при средней дозе тригексифенидила 41 и 24 мг соответственно. В 1986 г. в проспективном перекрестном исследовании DBPC антихолинергических средств у детей и молодых людей использовались дозы тригексифенидила до 120 мг / день [72].Клинически значимый ответ был отмечен у 71% из 31 пациента, а улучшение сохранялось у 42% пациентов после 2,4 года наблюдения. Больше пользы было продемонстрировано у детей, возможно, из-за лучшей переносимости, а также у пациентов, которые получали лечение раньше, в течение 5 лет от начала заболевания [5, 6, 72].

Было показано, что антихолинергические препараты полезны при различных формах дистонии, включая очаговую [111], краниальную дистонию [112] и вторичную дистонию, включая дистонию при церебральном параличе [72, 113–115], после ишемического инсульта [116] и поздней дистонии [114, 117].

Побочные эффекты холинолитиков включают центральные и вегетативные симптомы (рис.). Основные побочные эффекты включают седативный эффект, замедление когнитивных функций, спутанность сознания, нарушение памяти, психоз и хорею. Вегетативные побочные эффекты включают помутнение зрения из-за мидриаза, сухость во рту, задержку мочи и запоры. Антихолинергические препараты противопоказаны пациентам с острой закрытоугольной глаукомой в анамнезе. Некоторые побочные эффекты со стороны вегетативной нервной системы можно уменьшить, если использовать глазные капли пилокарпин (при нечеткости зрения) или пиридостигмин при других симптомах.Сообщалось, что резкое прекращение приема холинолитиков редко приводит к ухудшению дистонии и даже может вызвать опасный для жизни холинергический криз [118]. В клинической практике проблема отмены холиноблокаторов не так важна по сравнению с баклофеном или бензодиазепинами. Тем не менее, мы рекомендуем очень медленно снижать дозу холинолитиков.

Лекарства, в первую очередь влияющие на ГАМКергическую систему

Испытания DBPC баклофена или бензодиазепина при дистонии не проводились.Баклофен использовался при спастичности до того, как его применили при дистонии. В 1982 г. Бреннан сообщил об улучшении синдрома Мейге с помощью комбинации вальпроата натрия и баклофена [119]. Впоследствии сообщалось, что баклофен полезен при поздней дистонии [120]. Грин опубликовал ретроспективное открытое исследование в 1988 г. [6]. Двадцать процентов из 108 пациентов получили пользу от баклофена. Доза варьировала от 25 до 120 мг / день (в среднем 82 мг / день). Наблюдалась тенденция к большей пользе при блефароспазме по сравнению с другими формами дистонии.Позже Грин и Фан также сообщили о положительном эффекте баклофена у семи из 16 пациентов с идиопатической детской дистонией [121]. У некоторых, кто ответил на баклофен, не было хорошего или устойчивого ответа на холинолитики. В соответствии с предыдущим исследованием [6], лучший ответ на баклофен коррелировал с более короткой продолжительностью терапии, особенно если она была начата в течение 3 лет после появления симптомов.

Из-за ограниченного проникновения спинномозговой жидкости [122] был опробован интратекальный баклофен (ITB), сначала при спастичности [123, 124], а затем при дистонии [125–131].Эффективность ITB была первоначально описана Нараяном в 1991 г. при трудноизлечимой аксиальной дистонии [129], а затем при дистоническом церебральном параличе с поражением нижних конечностей [130, 131]. Польза для нижних конечностей [132] может быть связана с градиентом концентрации в текальном мешке, вызванным гравитацией [133]. Олбрайт сообщила об использовании внутрижелудочкового баклофена (IVB) у двух пациентов с дистоническим церебральным параличом, у одного из которых ранее неэффективная терапия ITB, а у другого сложная анатомия позвоночника, исключающая интратекальную процедуру [134].Сообщалось о преимуществах IVB при других вторичных дистониях, таких как глутаровая ацидурия типа 1 [135]. IVB — полезная альтернатива у пациентов с рефрактерной дистонией, требующих многократных пересмотров помпы ITB [136]. Перед установкой помпы пациенты обычно получают пробную дозу ITB, чтобы оценить ожидаемый ответ. ITB стал менее популярным при дистонии из-за частоты осложнений, связанных с хирургическими процедурами, и проблем, связанных с оборудованием, включая инфекцию или неисправность помпы.Кроме того, резкое прекращение приема ITB может привести к дистоническому шторму или синдрому отмены баклофена, что может быть опасным для жизни.

Баклофен обычно считается препаратом второго ряда. Побочные эффекты включают сонливость, головокружение, утомляемость и тошноту. Его использование при дистонии с сопутствующей спастичностью может привести к чрезмерному снижению мышечного тонуса. Очень важно постепенно снижать дозу и не прекращать резко ИТБ, чтобы предотвратить синдром отмены баклофена.

Что касается бензодиазепинов, терапия диазепамом описывалась при «прогрессирующей мышечной дистонии» и спастической кривошеи [137–139].В 1988 г. Грин обнаружил пользу клоназепама у 16% из 115 пациентов с различными формами дистонии, включая вторичную дистонию [6]. В одном исследовании 33 пациентов с приобретенной гемидистонией было обнаружено, что клоназепам и диазепам являются наиболее эффективными препаратами, хотя другие сообщили о большей пользе антихолинергических средств [140]. Прямых сравнений между различными бензодиазепинами нет.

В целом бензодиазепины считаются препаратами второго или третьего ряда. Клоназепам и диазепам — два наиболее часто используемых препарата, отчасти из-за их относительно длительного периода полураспада.Побочные эффекты бензодиазепинов включают седативный эффект, депрессию, слюнотечение по ночам и расторможенность поведения. Как и в случае с баклофеном, резкое прекращение приема может привести к синдрому отмены и судорогам. Сообщалось о тахифилаксии и при других показаниях [141], хотя, насколько нам известно, не при дистонии.

Лекарства, в первую очередь влияющие на дофаминергическую систему

Терапия леводопой вошла в сферу дистонии в 1976 году, когда Сегава впервые сообщил о драматической реакции на низкую дозу леводопы у двух двоюродных сестер с «наследственной прогрессирующей дистонией с заметными суточными колебаниями» [21], впоследствии названной Синдром Сегавы или DRD.Действительно, Бек первоначально описал в 1957 году 8,5-летнюю девочку с «деформирующей мышечной дистонией» [142], у которой позднее было обнаружено, что у Корнера наблюдались суточные колебания [110]. Об открытиях генов уже говорилось выше.

Леводопа может служить двум различным целям в терапии дистонии: 1) в качестве лечения специфической этиологии при РРБ и 2) в качестве симптоматической терапии при других формах дистонии, где драматическая реакция на леводопу, к сожалению, не воспроизводится. Его также можно использовать для лечения паркинсонизма, который сосуществует с дистонией, например, при РДП [143].В нашей практике мы редко используем леводопу или агонисты дофамина для симптоматического лечения дистонии. Побочные эффекты леводопы включают тошноту, ортостатическую гипотензию и психоз. Однако при РРБ его обычно вводят в низких дозах, поэтому побочные эффекты возникают реже. Дискинезии, вызванные леводопой, при РРБ нехарактерны.

В 1972 году Swash сообщил о небольшом преимуществе TBZ при спастической кривошеи [144]. В 1982 г. двойное слепое перекрестное исследование Янковича продемонстрировало улучшение у 11 из 12 пациентов [145].TBZ использовался при различных формах дистонии и других гиперкинетических двигательных расстройствах [145–149], однако его преимущества больше при поздней дистонии по сравнению с другими формами [147]. TBZ не был доступен в США до одобрения FDA в 2008 году для лечения хореи, связанной с болезнью Хантингтона, и его использовали не по назначению при различных гиперкинетических двигательных расстройствах, включая дистонию [150].

TBZ редко используется в качестве агента первой линии, за исключением поздней дистонии [150]. Резерпин редко используется при дистонии из-за его периферических побочных эффектов (например,грамм. гипотония). Клиническое применение метирозина [151] ограничено его доступностью. Наиболее важными побочными эффектами TBZ являются паркинсонизм и депрессия. Этикетка FDA рекомендует генотипирование CYP2D6 при использовании TBZ выше 50 мг / день [152]. Пациенты с исключительно высокой активностью фермента CYP2D6, называемые сверхбыстрыми метаболизаторами, теоретически могут иметь короткие фармакологические эффекты. Одно исследование показало, что для сверхбыстрых метаболизаторов требуется более длительное титрование и, как правило, требуются более высокие дозы [153].

Дейтетрабеназин (SD-809) — это новый препарат, который структурно связан с TBZ и, таким образом, имеет действие, аналогичное ингибитору VMAT2. Добавленная молекула дейтерия ослабляет активность CYP2D6, тем самым продлевая период его полураспада. В настоящее время проводятся испытания хореи при болезни Хантингтона [154], и вполне вероятно, что в будущем показания могут расшириться до поздних дискинезий и дистонии.

Хотя DRBA могут вызывать острые дистонические реакции и позднюю дистонию, парадокс в том, что они иногда могут улучшить дистонию.Противоречивые данные показали преимущества в некоторых исследованиях, особенно при поздней дистонии [146, 155–157], но не в других [158, 159]. Использование DRBA в качестве рутинного лечения дистонии обычно не рекомендуется из-за риска развития поздних синдромов [7, 160–162]. DRBA, действующие на рецепторы D2, несут более высокий риск по сравнению с теми, которые действуют на другие рецепторы, включая D4. Клозапин считается «настоящим» атипичным нейролептиком: он блокирует рецептор D4, не блокируя D2, а поздние синдромы не наблюдались при приеме клозапина.Редко сообщалось, что кветиапин вызывает позднюю дискинезию, тем не менее в клинической практике он используется чаще, поскольку клозапин требует частых заборов крови для контроля агранулоцистоза.

В нашей клинической практике мы обычно сохраняем препараты, снижающие дофамин, от поздних синдромов или для пациентов с генерализованной дистонией, которые не получили адекватного эффекта от других лекарств. Сначала мы выбираем TBZ. Если это неэффективно или возникают непереносимые побочные эффекты, нашим следующим предпочтительным лечением будет клозапин.

Другие агенты

Разнообразные препараты из небольших исследований или описаний случаев включают другие миорелаксанты, такие как каризопродол или тизанидин, противосудорожные средства, такие как вальпроат натрия, карбамазепин и фенитоин, а также L-триптофан и рилузол. Некоторые лекарства, такие как мексилитин и 5-гидрокситриптофан, в значительной степени исчезли из современной клинической практики. Мы обсудим три выбранных препарата, которые, как сообщается, имеют большую клиническую пользу у небольшого числа пациентов: оксибат натрия (или γ-гидроксибутират натрия [GHB]; Xyrem®), золпидем и каннабиноиды.

Оксибат натрия, производное ГАМК, действует как агонист рецепторов ГАМК _B и GHB. Он был одобрен в США для лечения катаплексии при нарколепсии в 2002 году. Его биологические эффекты, сходные с действием этанола, позволяют применять его при некоторых двигательных расстройствах, связанных с алкоголем, включая эссенциальный тремор, синдром миоклонической дистонии, спастическую дисфонию (SD), а также постгипоксический миоклонус [48, 49, 163–165]. Frucht сообщил о положительном эффекте лечения трех пациентов с синдромом миоклонической дистонии, которые были зависимы от алкоголя [49].Однако злоупотребление алкоголем и зависимость не являются редкостью у пациентов с DYT11 [166], и препарат может быть небезопасным для этой группы населения. О алкогольной реакции сообщалось примерно у 55-60% пациентов с СД [167]. В одном клиническом случае [164], а также в продолжающемся опыте нашего центра (неопубликованные данные), оксибат натрия оказывает благотворное влияние на пациентов с СД, которые чувствительны к алкоголю. Интересно, что у одного пациента наблюдался пролонгированный эффект в течение нескольких месяцев после однократного приема оксибата натрия [164]. Использование оксибата натрия не по назначению в клинической практике может быть проблематичным из-за ограничений в страховом покрытии и строгого контроля над веществами.

Золпидем первоначально был заявлен как не вызывающий привыкания небензодиазепиновый снотворный препарат. К сожалению, известно, что золпидем вызывает привыкание [168]. Самые первые сообщения об использовании золпидема при двигательных расстройствах были у пациентов с болезнью Паркинсона и прогрессирующим надъядерным параличом [169, 170]. Evidente сообщил о преимуществах у трех пациентов с DTY3-дистонией [171]. Более поздние сообщения о золпидеме при различных формах дистонии включали очаговую, сегментарную и генерализованную дистонию [172–176].Миядзаки обнаружил улучшение на 28, 18 и 31% при генерализованном синдроме Мейге / блефароспазме и дистонии кисти, соответственно [172]. Доза варьировала от 5 до 20 мг / сут при средней дозе 8–12 мг / сут. Основным побочным эффектом, ограничивающим дозу, является седативный эффект.

Медицинские каннабиноиды стали популярной темой, поскольку некоторые штаты США официально разрешили употребление каннабиса [177, 178]. Каннабиноиды относятся к группе лекарств, которые действуют на каннабиноидные рецепторы CB1 и / или CB2. Рецепторы CB1 в основном присутствуют в головном мозге, особенно в базальных ганглиях, лимбической системе, мозжечке и коре головного мозга.CB2 в основном обнаруживаются в селезенке, миндалинах, костном мозге и периферических лейкоцитах. Рецепторы CB1 расположены на пресинаптических глутаматергических и ГАМКергических терминальных аксонах, иннервирующих полосатые MSN, а также в терминальных аксонах MSN [179, 180]. Активация рецептора CB1 приводит к высвобождению глюатамата.

Каннабиноиды могут быть получены из растений (фитоканнабиноиды, например, дельта-9-тетрагидроканнобиноид [THC], каннабинол и каннабидиол), синтезированы (синтетические каннабиноиды, например, набилон) или произведены в организме человека (эндоканнабиноиды).Дронабинол (Маринол®) — синтетический ТГК. ТГК обладает психоактивными эффектами, такими как эйфория, тогда как каннабидиол обладает более седативным противорвотным и обезболивающим действием.

Несколько исследований показали неоднозначные результаты применения каннабиноидов при различных формах дистонии [181, 182]. Некоторые из них показали пользу [183–185], тогда как два небольших рандомизированных исследования DBPC — нет [186, 187]. Согласно систематическому обзору Американской академии неврологии (AAN), преимущества каннабиноидов при дистонии были признаны «неизвестной эффективностью» [178].Как ни странно, польза ТГК также продемонстрирована в одном случае дистонии кистей рук музыкантов (Альтенмюллер, личное сообщение). Требуется дальнейший клинический опыт и исследования.

Растущая роль медикаментозного лечения дистонии: неопределенность для клиницистов

С развитием диагностики и лечения развивались терапевтические стратегии, включая фармакологическое лечение дистонии. Прогресс в других областях, таких как BoNT, нейромодуляция и лечение конкретных заболеваний, изменили подходы к лечению пациентов.Лечение дистонии сейчас сильно отличается от лечения двадцатилетней давности. Следующие ниже практические вопросы могут помочь врачу начать лечение дистонии.

Вопрос: Следует ли лечить пациентов со всеми формами дистонии одинаково?

A: Нет. В первую очередь следует рассмотреть подход, зависящий от этиологии, если известны излечимые этиологии (таблица). При DRD использование леводопы является диагностическим и может вызвать сильную реакцию.При комбинированной дистонии следует учитывать сопутствующую феноменологию, такую ​​как паркинсонизм при дистонии DYT12 или миоклонус при дистонии DYT11. При идиопатической изолированной или первичной дистонии, когда подходы, специфичные для этиологии, недоступны, симптоматическое лечение является нормой. Предлагаемая терапевтическая схема представлена ​​в таблице.

Вопрос: Влияет ли распространение дистонии на выбор терапии и ответ?

A: BoNT предпочтительнее при фокальной или сегментарной дистонии, тогда как медикаментозная терапия является первым выбором при генерализованной дистонии.При фокальной / сегментарной дистонии медицинское лечение может иметь первостепенное значение, когда BoNT технически невозможно, или когда BoNT склонен к побочным эффектам или функциональным нарушениям, таким как дистония языка или амбушюра [188]. Как правило, локализация дистонии не влияет на выбор лекарства. Как уже говорилось, мы начинаем с холинолитика в качестве средства первой линии и баклофена или клоназепама в качестве средства второй линии. Некоторые эксперты могут предпочесть одно лекарство другому при некоторых формах дистонии на основании клинического опыта, например бензодиазепины при гемидистонии [140].

Вопрос: Одинаково ли реагируют на лечение взрослые и дети?

A: Вероятно, нет, хотя доказательства отсутствуют. Дети переносят более высокие дозы лекарств, чем взрослые.

Вопрос: Следует ли каждому пациенту пройти испытание леводопы при свидетелях?

A: Не обязательно. Эмпирическое правило заключается в том, что если нельзя исключить DRD, необходимо испытание леводопы. Как правило, мы рекомендуем исследование леводопы у всех детей или взрослых с генерализованной или фокальной дистонией конечностей, поскольку это может представлять атипичный фенотип DRD.Если у пациентов уже есть четкий альтернативный диагноз, в исследовании леводопы нет необходимости.

Вопрос: Как следует использовать лекарства в современную эпоху BoNT? В течение какого периода: до, одновременно или после того, как BoNT прекратит свое действие?

A: Как видно из таблицы, при некоторых формах очаговой дистонии, таких как блефароспазм, SD или цервикальная дистония, обычно в первую очередь используется BoNT.

Вопрос: Как следует использовать лекарства в современную эпоху хирургии?

A: Обычно почти все пациенты проходят испытания лекарств в какой-то момент до принятия решения о проведении операции DBS.Есть современная тенденция проводить операцию на более раннем этапе развития болезни. Это особенно применимо к таким заболеваниям, как генерализованная дистония DYT1 или дистония DYT11. После операции DBS лекарства обычно не меняют до первоначального программирования. В день первоначального программирования мы просим пациента принять одну или две дозы лекарств. Как только заметны преимущества DBS (что может занять несколько месяцев при дистонии DYT1), мы постепенно уменьшаем дозу лекарств.

Медикаментозное лечение дистонии

Нейротрансмиттерные системы, важные для лечения дистонии

Три основных нейротрансмиттерных системы задействованы: холинергическая, ГАМКергическая и дофаминергическая системы.Рассмотрим каждую систему отдельно (рис.).

Три основных нейромедиатора при дистонии. На этом рисунке показаны три нейротрансмиттера в полосатом теле (холинергический [ в розовом ], ГАМКергический [ в желтом и коричневом ] и дофаминергический [ в синем ]), их процессы на синаптических уровнях и пораженные мишени. Следует отметить, что другие нейротрансмиттеры, такие как каннабиноиды и серотонин, также могут играть роль в дистонии, но здесь не показаны. 1) Холинергическая система. Гигантские асипиновые или холинергические интернейроны (ChIs; в розовом цвете ), также называемые тонически активными нейронами (TAN), являются основным холинергическим входом в средние шиповатые нейроны (MSN; в желтом ) в полосатом теле. На синаптическом уровне ACh синтезируется в пресинаптических окончаниях путем ацетилирования холина, катализируемого ферментом холинацетилтрансферазой (ChAT). Затем ACh транспортируется в пузырьки с помощью везикулярного транспортера ACh (ВАЧТ). После того, как ACh высвобождается в синаптических щелях, он связывается с мускариновыми (подтипы M1-4) и / или никотиновыми рецепторами, чтобы иметь дальнейшее действие ниже по течению.Оставшийся ACh в синаптической щели впоследствии метаболизируется ацетилхолинэстеразой (AChE) в ацетат и холин. Последний захватывается в пресинаптический терминал транспортером холина (CHT). 2) ГАМКергическая система. ГАМК широко присутствует в нейронах, обслуживающих схемы базальных ганглиев, включая MSN, а также как внутренние, так и внешние сегменты бледного шара. На этом рисунке показан только синапс между MSN и паллидальной клеткой ( в коричневом цвете ).На синаптическом уровне ГАМК синтезируется из глутамата в пресинаптических окончаниях. Затем он упаковывается в везикулы через везикулярный транспортер ГАМК (VGAT), прежде чем попасть в синаптические щели. ГАМК впоследствии связывается с постсинаптическими рецепторами. Оставшаяся ГАМК в синаптических щелях транспортируется обратно в пресинаптические терминалы двумя способами: 1) прямым обратным захватом ГАМК-транспортерами (GAT) на пресинаптических терминалах 2) непрямым транспортом через соседние глиальные клетки, требующим преобразования в глутамин перед возвращением в пресинаптические терминалы. 3) Дофаминергическая система. MSN также получают дофаминергический вход от нейронов в компактной части черной субстанции (SNc) через нигростриальный путь ( в синем цвете ). На синаптическом уровне дофамин синтезируется в пресинаптических окончаниях из тирозина ферментом тирозингидроксилазой (TH), требующим тетрагидробиоптерина (BH ₄ ) в качестве кофактора. Допамин (DA) и другие моноамины упаковываются в везикулы на пресинаптических окончаниях ферментом везикулярным переносчиком моноаминов 2 (VMAT2).Затем моноамины высвобождаются в синаптические щели и связываются с постсинаптическими рецепторами, включая рецепторы дофамина (D1-5). Дофамин в синаптических щелях расщепляется ферментами моноаминоксидаза (MAO) и катехол- O -метилтрансфераза (COMT) до 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (DOPAC) и 3-метокситирамина (3-MT) соответственно. Оставшийся дофамин впоследствии транспортируется обратно к пресинаптическим терминалам с помощью переносчиков дофамина (DAT). В левом нижнем углу перечислены прототипы лекарств, влияющих на каждую систему нейротрансмиттеров и их участки действия. Антихолинергические средства действуют постсинаптически как антагонисты мускариновых рецепторов, особенно в отношении рецепторов M1. Баклофен является агонистом рецептора GABA _B . В спинном мозге он действует как на пресинаптическом (возбуждающие глутаматергические нейроны), так и на постсинаптическом (тормозных интернейронов) терминалах. Однако места его действия в базальных ганглиях (пресинаптические против постсинаптических или оба) остаются неясными (показаны как «?»). Бензодиазепины (BZD) связываются с рецепторами GABA _A , что приводит к увеличению частоты открытия хлоридных каналов и тем самым к подавляющим сигналам.Леводопа (L-DOPA) превращается в дофамин в пресинаптических окончаниях под действием фермента DOPA-декарбоксилазы (DDC). Агенты, истощающие дофамин , такие как тетрабеназин (TBZ), действуют на пресинаптических окончаниях, ингибируя фермент VMAT2, который затем нарушает транспорт дофамина в везикулы. Агенты, блокирующие дофаминовые рецепторы (DRBA) , напротив, действуют постсинаптически, блокируя дофаминовые рецепторы

Холинергическая система

Гигантские аспиновые интернейроны или холинергические интернейроны (ChIs) служат внутренним источником ацетилхолина (ACh) для среды (нейронов). MSNs) в полосатом теле, тогда как нейроны педункулопонтического ядра служат внешним источником.ChIs составляют только 1–3% всех клеток полосатого тела, но являются основным источником ACh для MSN. Их также называют тонически активными нейронами, учитывая характерное свойство автономной активации без синаптической активности [1]. Гиперактивность ИС может объяснить улучшение дистонии с помощью холинолитиков [2]. Более свежие данные также подтверждают роль ChIs в аномальной кортикостриатной синаптической пластичности [3].

Несколько холинолитиков, включая тригексифенидил, бензтропин, этопропазин, проциклидин и бипериден, использовались при дистонии [4–8].Тригексифенидил — наиболее часто применяемое лекарство. Бензтропин используется реже, тогда как другие нечасто используются в современной клинической практике. Обычно холинолитики действуют как антагонисты постсинаптических рецепторов M1. Некоторые лекарства также действуют на другие рецепторы, например бипериден на никотиновых рецепторах и проциклидин на рецепторах M2 и M4.

ГАМКергическая система

ГАМК является тормозным нейромедиатором в головном и спинном мозге. Помимо MSN, ГАМК широко присутствует в нейронах, обслуживающих цепи базальных ганглиев.Роль ГАМК в патофизиологии дистонии остается неясной. Одно исследование показало аномальное связывание рецептора GABA _A в моторной коре при первичной дистонии, что, вероятно, приводит к сенсомоторному растормаживанию [9]; другое исследование не обнаружило изменений в очаговой дистонии кисти [10].

Как миорелаксант, баклофен является агонистом рецепторов ГАМК _B на пресинаптических окончаниях возбуждающих глутаматергических нейронов и в постсинаптических участках тормозных интернейронов в спинном мозге [11].Его механизм при дистонии менее изучен. Баклофен обычно считается менее эффективным, чем холинолитики при дистонии [6].

Бензодиазепины также являются лекарствами, в первую очередь влияющими на ГАМКергическую систему. Они увеличивают частоту открытия хлоридных каналов после связывания с рецепторами GABA _A , что в конечном итоге облегчает подавляющие сигналы. Золпидем увеличивает приток хлоридов после связывания с рецепторами BZ1 рядом, но не на сайте связывания бензодиазепинов GABA _A в рецепторных комплексах GABA _A .

Дофаминергическая система

Лекарства, в первую очередь влияющие на дофаминергическую систему, можно разделить на 1) леводопу и 2) препараты, снижающие дофамин, включая пресинаптические истощители дофамина (такие как тетрабеназин [TBZ]) и постсинаптические дофаминовые блокаторы (DRBA, такие как клозапин, клозапин, клозапин, клозапин, и типичные нейролептики). Механизм действия леводопы при дистонии, отличной от допа-зависимой дистонии (DRD), остается плохо изученным. Кажется нелогичным, что и леводопа, и стратегии снижения дофамина приносят пользу при дистонии.

TBZ ингибирует фермент везикулярный транспортер моноаминов 2 (VMAT2), тем самым снижая транспорт дофамина в пресинаптические везикулы. Резерпин также подавляет VMAT2, но также имеет периферические эффекты. Метирозин (он же α-метил-пара-тирозин или Demser®) ингибирует тирозингидроксилазу, пресинаптический фермент, необходимый для синтеза дофамина.

DRBA действуют, блокируя дофаминовые рецепторы на постсинаптических участках. Типичные нейролептики обычно действуют на рецепторы D2, тогда как атипичные нейролептики (например,грамм. клозапин и кветиапин) обладают меньшим риском вызвать острую дистоническую реакцию или поздние синдромы.

Оценка и начало лечения при дистонии

Мы представляем практический подход для начала лечения пациента с дистонией (таблица). Мы организуем обсуждение вокруг четырех центральных вопросов.

1. Действительно ли у пациента дистония?

   Это первый и самый важный вопрос, на который нужно ответить перед началом лечения.Клиницисты должны уметь отличать псевдодистонию и психогенную дистонию от истинной дистонии. Полезные признаки психогенности включают быстрое проявление, фиксированные позы, которые не меняются с течением времени, непоследовательность и изменчивость на экзамене. Некоторые важные примеры псевдодистонии включают врожденную кривошею (при которой может быть показано хирургическое высвобождение фиброзной мышечной ткани), атлантоаксиальный подвывих (требующий срочного ортопедического лечения) и синдром жестких конечностей (требующий иммунотерапии).

2. Есть ли у пациента лечение, зависящее от этиологии?

   Это следующий шаг после подтверждения диагноза истинной дистонии. Лечение дистонии можно разделить на лечение, основанное на этиологии, и на симптоматическое. В то время как большинство методов лечения по-прежнему основано на симптомах, для некоторых форм дистонии существуют методы лечения, основанные на этиологии (диагноз «не пропустите»), и они могут принести заметные преимущества. Их можно разделить на три основные категории: нейрометаболические расстройства, расстройства, связанные с тяжелыми металлами, и приобретенная дистония (таблица).

   Таблица 2

   Дистонические расстройства, при которых доступно лечение, специфичное по этиологии

   Типичный диагноз, который нельзя пропустить, — это DRD, при котором леводопа используется в качестве терапии, специфичной для этиологии. DRD обычно имеют драматический и устойчивый ответ на леводопу [12], а их фенотипы широки [13, 14]. DRD может проявляться фокальной, сегментарной или генерализованной дистонией у детей или фокальной или сегментарной дистонией конечностей у взрослых [13, 14]. Первый ответственный ген был открыт в 1994 году, когда Ichinose впервые сообщила о мутациях в гене GCh2 , кодирующем фермент GTP циклогидролазу I [15].Этот фермент необходим для синтеза тетрагидробиоптерина (BH ₄ ), кофактора, необходимого для синтеза моноаминов, включая дофамин и серотонин. Позже были обнаружены менее распространенные гены, включая Th2 (кодирующий тирозингидроксилазу, этап, ограничивающий скорость синтеза дофамина) и SPR (кодирующий сепиаптеринредуктазу, другой фермент, необходимый для синтеза BH ₄ ) [16, 17].

   Наблюдаемое исследование леводопы (обычно до 300–400 мг леводопы в день взрослым или 4–5 мг / кг / день у детей [18] в течение не менее одного месяца) рекомендуется всем детям с любыми формами дистонии. , и взрослые, фенотипы которых не могут исключить DRD.Однако диапазоны доз могут варьироваться в зависимости от генотипов, например. как показано в одном исследовании, 100–400 мг / день у взрослых пациентов с мутациями GCh2 против 150–600 мг / день у взрослых пациентов, не являющихся GCh2 [19]. Детям с аутосомно-рецессивными формами DRD, такими как аутосомно-рецессивные мутации GCh2 , TH и SPR , может потребоваться более высокая доза (например, 6–10 мг / кг / день) по сравнению с обычной дозой 4–5 мг. / кг / сут, при аутосомно-доминантных мутациях GCh2 [14, 18].Воздействие на пациентов высоких доз (например, до 1000 мг / кг для взрослых или 16–20 мг / кг / день для детей) [12, 14] обычно не рекомендуется до генетического подтверждения [18].

   Пациенты с DRD обычно имеют отличный и устойчивый ответ на леводопу [12, 20]. В долгосрочной перспективе пациенты обычно остаются на относительно низких и стабильных (или даже более низких) дозах в зрелом возрасте [12, 21]. Феномен истощения и дискинезии, вызванные леводопой, встречаются гораздо реже, чем при болезни Паркинсона, но сообщалось [12, 20, 22–24], особенно при аутосомно-рецессивных формах (например, при аутосомно-рецессивных формах).грамм. TH , SPR ) в отличие от аутосомно-доминантного DRD [14]. Дискинезии, вызванные леводопой, также имеют тенденцию возникать при более высоких дозах и улучшаются при снижении дозы без ухудшения двигательных функций. Дополнительные методы лечения могут потребоваться при некоторых формах DRD, таких как 5-гидрокситриптофан (5-HTP, до 6 мг / кг / день) при дефиците сепиаптеринредуктазы [25, 26] и 5-HTP и BH ₄ при аутосомном рецессивные мутации GCh2 [27].

   Среди заболеваний, связанных с тяжелыми металлами, болезнь Вильсона является прототипом диагноза, который нельзя пропустить.Лечение включает хелатирующую терапию (D-пеницилламин, триентин и тетратиомолибдат) и сульфат цинка [28–31]. Среди поддающихся лечению нейрометаболических расстройств особого упоминания заслуживает церебротехнический ксантоматоз, и перед генетическим тестированием полезно провести тщательный поиск ксантомы сухожилия и уровня холестанола в крови. Лечится хенодезоксихолевой кислотой.

   Тип С по Ниману-Пику может проявляться дистонией в дополнение к атаксии и вертикальному надъядерному параличу взгляда [32–34]. Было показано, что лечение миглустатом (N-бутил-дезоксиноджиримицином) улучшает или стабилизирует неврологические проявления [35, 36].Сообщалось, что нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге (NBIA), еще один пример нарушений, связанных с тяжелыми металлами, улучшает хелатирование железа с деферипроном [37, 38], хотя это требует дальнейшего изучения.

   Даже когда доступен подход, зависящий от этиологии, симптоматическая медицинская терапия все еще может использоваться в качестве дополнительной или промежуточной терапии до тех пор, пока конкретное лечение не принесет максимальной пользы. Например, при болезни Вильсона холинолитики могут использоваться для симптоматического лечения дистонии одновременно с хелатированием меди.

3. Дистония — единственная феноменология? Или существуют сосуществующие феноменологии помимо дистонии?

   «Дистония-плюс» [39, 40] или «комбинированная дистония» [41] имеют сосуществующую феноменологию, такую ​​как паркинсонизм и миоклонус. Выявление связанных феноменологий может иметь важное значение для лечения. Например, дистония, связанная с паркинсонизмом, может быть обнаружена при дистонии DYT3 (болезнь Любага), дистонии DTY12 (паркинсонизм с быстрым началом) и NBIA.

   При дистонии DYT11 (синдром миоклонической дистонии) может преобладать миоклонус, и симптоматический контроль иногда достигается путем лечения миоклонии. Данные ограничены небольшим количеством зарегистрированных пациентов и ограниченным количеством контролируемых испытаний. Учитывая подкорковое происхождение миоклонуса, целесообразно использовать клоназепам [42–46] или леветирацетам [46]. Данные двойных слепых плацебо-контролируемых исследований отсутствуют, и, по нашему опыту, леветирацетам помог некоторым пациентам (неопубликованные данные).Недавнее рандомизированное контролируемое исследование с участием 23 пациентов продемонстрировало улучшение миоклонии при применении зонисамида [47]. Другие препараты, о которых сообщалось в небольших исследованиях, включают оксибат натрия [48, 49], тетрабеназин [50], холинолитики (которые улучшают только дистонию, но не миоклонический компонент) [43] и другие. В нескольких исследованиях было обнаружено, что вальпроевая кислота неэффективна [43, 51]. В тяжелых случаях, рефрактерных с медицинской точки зрения, следует рассмотреть возможность паллидной (GPi) стимуляции глубокого мозга (DBS) [52–56], скорее, раньше, чем позже [57, 58].

4. Какой метод лечения следует начать?

   Как правило, перед DBS обычно пробуют менее инвазивные методы, такие как лекарства и / или BoNT, хотя резкий ответ генерализованной дистонии DYT1 или дистонии DYT11 на DBS поддерживает раннее вмешательство [52–61]. Список показаний к применению DBS при дистонии постоянно расширяется. Некоторыми примерами являются дистония DYT3 [62–66], церебральный паралич [67, 68], нейродегенерация, связанная с пантотенаткиназой [69, 70] и идиопатическая цервикальная дистония [71].

   Решение о том, использовать ли пероральные препараты по сравнению с BoNT, зависит от распространения дистонии. Например, BoNT является терапией первой линии при цервикальной дистонии, блефароспазме или спазматической дисфонии из-за его превосходной эффективности и переносимости. BoNT обычно применяется в первую очередь при фокальной или сегментарной дистонии, когда может быть поражено ограниченное количество мышц. При генерализованной дистонии BoNT может использоваться в очаговых областях для облегчения дискомфорта и улучшения функции, например, для инъекций в руки при дистоническом церебральном параличе.Однако почти всегда требуются пероральные препараты.

   Мы суммируем методы лечения каждой формы дистонии в таблице. Учитывая относительную редкость и гетерогенность дистонии, было проведено всего несколько двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (DBPC), и большая часть доказательств, подтверждающих эти рекомендации, относится к уровню 4. Таким образом, важно сохранять гибкость в индивидуальном подходе к лечению.

   Таблица 3

   Краткое изложение выбора методов лечения дистонии

Таблица 1

Практическое руководство по началу приема лекарств и выбору симптоматической медицинской терапии

А.Вопросы, которые следует задать перед началом лечения:
1) «Действительно ли у пациента дистония?»
	— Исключить псевдодистонию и психогенную дистонию
2) «Существует ли какое-либо (этиологическое) лечение для пациента?»
	— Определите излечимую дистонию (таблица): нейрометаболические расстройства (DRD является наиболее важным), расстройства, связанные с тяжелыми металлами (особенно болезнь Вильсона) и приобретенные расстройства.
3) Существует ли какая-либо сопутствующая феноменология помимо дистонии?
	— Выявление и соответствующее лечение сосуществующей феноменологии, такой как паркинсонизм (например,грамм. при RDP) или миоклонии (например, при синдроме миоклонической дистонии или дистонии DYT11)
4) «Какие методы лечения следует начать?»
	— Выбор между лекарствами, BoNT, DBS или комбинацией (таблица)
B. Общие принципы симптоматического лечения дистонии
	• Тригексифенидил является препаратом первого ряда • Баклофен и клоназепам обычно являются препаратами второго ряда • ТБЗ или клозапин могут рассматриваться как препараты первого ряда при поздней дистонии • Начинайте с низкого, не торопитесь o Начинайте с низкой дозы o Медленно увеличивайте дозу ▪ Каждые 3-4 дня для детей и молодых людей ▪ Каждую неделю для пожилых людей или пациентов, склонных к побочным эффектам • Продолжайте повышающее титрование, если эффект неустойчивый или неадекватный контроль симптомов • При появлении побочных эффектов — сначала можно попытаться сохранить постоянную дозу.Если нет улучшения или тяжелые / непереносимые побочные эффекты — уменьшите дозу (изменено из [5]). o Если побочные эффекты исчезнут, а пациенту по-прежнему приносит пользу: ▪ Рассмотрите возможность комбинированной терапии или попробуйте снова медленно увеличивать дозу. исчезают, но без пользы: ▪ Рассмотрите возможность отмены (может потребоваться медленное снижение дозы, особенно баклофен и клоназепам) o Если побочные эффекты сохраняются, но пациенту по-прежнему приносит пользу: ▪ Рассмотрите возможность дальнейшего снижения дозы o Если побочные эффекты сохраняются и нет пользы ▪ Рассмотрите возможность отмены (или медленное снижение) o Если видны преимущества и адекватно контролируются симптомы: ▪ Оставайтесь на постоянном уровне, чтобы увидеть, сохранятся ли положительные эффекты. • Следует отметить, что иногда тригексифенидилу в постоянной дозе может потребоваться 2–4 недели для достижения максимальной пользы. • Тригексифенидил может иметь парадоксальные эффекты при низких дозах o Если это происходит — можно попробовать медленно переходить на более высокие дозы

Лекарства Стратегия выбора и лечения

Общие соображения

Стратегия, разработанная Fahn [5], состоит в том, чтобы «начать с низкой и идти медленно»: прием лекарств следует начинать с низкой дозы и постепенно повышать до самой низкой эффективной дозы. для достаточного контроля симптомов без побочных эффектов.Скорость титрования может зависеть от возраста: каждые 3–4 дня у детей по сравнению с 1 раз в неделю у взрослых. Если симптомы по-прежнему не контролируются должным образом или преимущества не сохраняются, можно увеличить дозировку лекарств. В случае появления побочных эффектов мы можем попытаться удерживать дозу постоянной, пока они не исчезнут, но часто требуется снижение дозы. Если побочные эффекты тяжелые, непереносимые или сохраняются, прием лекарств следует снизить.

Комбинированный подход используется, когда при монотерапии достигается «хорошая» доза, но контроль симптомов является неполным или дозировке препятствуют побочные эффекты.Антихолинергические препараты могут иногда иметь парадоксальный эффект, то есть ухудшение дистонии при низких дозах, которое исчезнет при высоких дозах [5], возможно, из-за пресинаптического торможения. В этом случае можно рассмотреть возможность медленного повышения дозы с тщательным мониторингом побочных эффектов. Пиковый эффект или преимущества некоторых лекарств, таких как тригексифенидил, могут быть не очевидны до тех пор, пока доза не будет оставаться постоянной в течение как минимум 2–4 недель [72].

Диапазоны доз и график титрования основных лекарств приведены на рис.. В 80-е годы холинолитики применялись в высоких дозах [5, 6, 72]. Однако в нашей текущей клинической практике нечасто бывает, чтобы пациенты получали тригексифенидил в дозе выше 30-40 мг в день по сравнению с дозой до 120 мг в день в исследованиях. Применение антихолинергических средств в высоких дозах ограничено побочными эффектами. Для использования леводопы при дистонии, не связанной с DRD, доза и титрование аналогичны их применению при болезни Паркинсона легкой степени.

Схема основных лекарств для симптоматической терапии дистонии, классифицированных по их нейромедиаторным системам.На соответствующих столбцах показаны начальные дозы, дозы титрования (количество, увеличивающееся с каждым периодом титрования), обычные терапевтические дозы, максимальные дозы, рекомендованные нами в клинической практике, и максимальные дозы. Следует отметить, что столбцы не представляют собой точную шкалу. В таблице приведены лекарственные формы, дозировка, побочные эффекты, меры предосторожности и категория беременности Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для каждого лекарства. Леводопа сюда не включена, поскольку ее основная роль в лечении дистонии связана с этиологически-специфической терапией, как указано в таблице и тексте.Сокращения: мг, миллиграмм; 3 раза в день 3 раза в сутки; BID, два раза в день

Какие лекарства следует начинать в первую очередь? Большинство клиницистов в США используют тригексифенидил в качестве средства первой линии (таблица). Однако прямых сравнений с другими агентами в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях нет. Баклофен может играть более важную роль при детской дистонии с сопутствующей спастичностью, например, при церебральном параличе [73]. Тем не менее, мы предлагаем начать с тригексифенидила, если борьба с дистонией является приоритетом.Если возникают побочные эффекты или не достигается клиническая польза, можно перейти на баклофен или добавить его. Клоназепам обычно считается препаратом второй или третьей линии.

Следует отметить, что пароксизмальные дискинезии уникальны, и терапевтический подход сильно отличается от других дистоний: противоэпилептические средства и избегание триггеров являются основой терапии. Первым важным шагом является исключение вторичных пароксизмальных дискинезий (например, демиелинизирующих заболеваний, паращитовидных желез и сосудистых поражений, включая синдром Моямоя) [74–78], особенно в атипичной возрастной группе или у взрослых, поскольку показано специфическое лечение основных заболеваний.Три основных типа первичных пароксизмальных дискинезий включают пароксизмальную кинезигенную дискинезию (PKD), пароксизмальную некинезигенную дискинезию (PNKD) и пароксизмальную дискинезию, вызванную физической нагрузкой (PED). Наиболее частые мутации PKD и PNKD находятся в генах PRRT2 [79] и PNKD (a.k.a. MR-1 ) [80, 81] соответственно. Некоторые пациенты с PED несут мутации в гене GLUT1 или SLC2A1 [82] и рассматриваются как принадлежащие к фенотипическому спектру синдрома дефицита переносчика глюкозы типа 1 (Glut1 DS).

Пациенты с PKD часто полностью отвечают на низкие дозы карбамазепина (50–400 мг / день для взрослых или 1,5–15 мг / кг / день для детей) [83–85] или менее часто применяемый фенитоин (150–300 мг / день). у взрослых или 5 мг / кг / сут у детей) [85–87]. Дозировка при PKD обычно ниже, чем при эпилепсии. FDA рекомендует HLA-B * 1502 пациентам с высоким риском синдрома Стивена-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, например, азиатского происхождения до начала приема карбамазепина [88]. Сообщалось о других противоэпилептических средствах, таких как окскарбазепин [83, 89–92], леветирацетам [93], габапентин [94], топирамат [95], вальпроевая кислота [96] и ламотриджин [97–99].Сообщалось о наличии ацетазоламида при вторичной половой болезни, вызванной демиелинизирующими заболеваниями [100]. Пациентам с PNKD следует избегать провоцирующих факторов, таких как кофеин, алкоголь и лишение сна. Ответ на противосудорожные препараты менее благоприятен при PNKD по сравнению с PKD [101, 102]. Клоназепам (2–4 мг / день) может использоваться в качестве лечения первой линии [101, 103–105]. Другие лекарства, такие как ацетазоламид [105], галоперидол [106], габапентин [104] и окскарбазепин [107], были зарегистрированы при PNKD. Пациенты с PED должны избегать длительных упражнений, а пациенты с PED с Glut1 DS могут получить пользу от кетогенной диеты [82, 108].Лечение дистонической бури здесь не обсуждается.

История лечения дистонии дает много ценных уроков. Интуиция сыграла важную роль в развитии медицины. В следующем разделе мы начнем обсуждение лекарств, влияющих на каждый нейромедиатор, с исторического обзора.

Лекарства, в первую очередь влияющие на холинергическую систему

В 1952 году впервые было сообщено о благотворном влиянии тригексифенидила на судороги писателя и «деформирующую мышечную дистонию» [109, 110].В 1983 году Fahn провел первое открытое исследование высоких доз холинолитиков при дистонии с использованием тригексифенидила и этопропазина [5]. Антихолинергические препараты применялись при различных формах дистонии, как «первичной, так и вторичной», за исключением поздней дистонии и синдрома Мейге. Польза была обнаружена у 61% детей и 38% взрослых при средней дозе тригексифенидила 41 и 24 мг соответственно. В 1986 г. в проспективном перекрестном исследовании DBPC антихолинергических средств у детей и молодых людей использовались дозы тригексифенидила до 120 мг / день [72].Клинически значимый ответ был отмечен у 71% из 31 пациента, а улучшение сохранялось у 42% пациентов после 2,4 года наблюдения. Больше пользы было продемонстрировано у детей, возможно, из-за лучшей переносимости, а также у пациентов, которые получали лечение раньше, в течение 5 лет от начала заболевания [5, 6, 72].

Было показано, что антихолинергические препараты полезны при различных формах дистонии, включая очаговую [111], краниальную дистонию [112] и вторичную дистонию, включая дистонию при церебральном параличе [72, 113–115], после ишемического инсульта [116] и поздней дистонии [114, 117].

Побочные эффекты холинолитиков включают центральные и вегетативные симптомы (рис.). Основные побочные эффекты включают седативный эффект, замедление когнитивных функций, спутанность сознания, нарушение памяти, психоз и хорею. Вегетативные побочные эффекты включают помутнение зрения из-за мидриаза, сухость во рту, задержку мочи и запоры. Антихолинергические препараты противопоказаны пациентам с острой закрытоугольной глаукомой в анамнезе. Некоторые побочные эффекты со стороны вегетативной нервной системы можно уменьшить, если использовать глазные капли пилокарпин (при нечеткости зрения) или пиридостигмин при других симптомах.Сообщалось, что резкое прекращение приема холинолитиков редко приводит к ухудшению дистонии и даже может вызвать опасный для жизни холинергический криз [118]. В клинической практике проблема отмены холиноблокаторов не так важна по сравнению с баклофеном или бензодиазепинами. Тем не менее, мы рекомендуем очень медленно снижать дозу холинолитиков.

Лекарства, в первую очередь влияющие на ГАМКергическую систему

Испытания DBPC баклофена или бензодиазепина при дистонии не проводились.Баклофен использовался при спастичности до того, как его применили при дистонии. В 1982 г. Бреннан сообщил об улучшении синдрома Мейге с помощью комбинации вальпроата натрия и баклофена [119]. Впоследствии сообщалось, что баклофен полезен при поздней дистонии [120]. Грин опубликовал ретроспективное открытое исследование в 1988 г. [6]. Двадцать процентов из 108 пациентов получили пользу от баклофена. Доза варьировала от 25 до 120 мг / день (в среднем 82 мг / день). Наблюдалась тенденция к большей пользе при блефароспазме по сравнению с другими формами дистонии.Позже Грин и Фан также сообщили о положительном эффекте баклофена у семи из 16 пациентов с идиопатической детской дистонией [121]. У некоторых, кто ответил на баклофен, не было хорошего или устойчивого ответа на холинолитики. В соответствии с предыдущим исследованием [6], лучший ответ на баклофен коррелировал с более короткой продолжительностью терапии, особенно если она была начата в течение 3 лет после появления симптомов.

Из-за ограниченного проникновения спинномозговой жидкости [122] был опробован интратекальный баклофен (ITB), сначала при спастичности [123, 124], а затем при дистонии [125–131].Эффективность ITB была первоначально описана Нараяном в 1991 г. при трудноизлечимой аксиальной дистонии [129], а затем при дистоническом церебральном параличе с поражением нижних конечностей [130, 131]. Польза для нижних конечностей [132] может быть связана с градиентом концентрации в текальном мешке, вызванным гравитацией [133]. Олбрайт сообщила об использовании внутрижелудочкового баклофена (IVB) у двух пациентов с дистоническим церебральным параличом, у одного из которых ранее неэффективная терапия ITB, а у другого сложная анатомия позвоночника, исключающая интратекальную процедуру [134].Сообщалось о преимуществах IVB при других вторичных дистониях, таких как глутаровая ацидурия типа 1 [135]. IVB — полезная альтернатива у пациентов с рефрактерной дистонией, требующих многократных пересмотров помпы ITB [136]. Перед установкой помпы пациенты обычно получают пробную дозу ITB, чтобы оценить ожидаемый ответ. ITB стал менее популярным при дистонии из-за частоты осложнений, связанных с хирургическими процедурами, и проблем, связанных с оборудованием, включая инфекцию или неисправность помпы.Кроме того, резкое прекращение приема ITB может привести к дистоническому шторму или синдрому отмены баклофена, что может быть опасным для жизни.

Баклофен обычно считается препаратом второго ряда. Побочные эффекты включают сонливость, головокружение, утомляемость и тошноту. Его использование при дистонии с сопутствующей спастичностью может привести к чрезмерному снижению мышечного тонуса. Очень важно постепенно снижать дозу и не прекращать резко ИТБ, чтобы предотвратить синдром отмены баклофена.

Что касается бензодиазепинов, терапия диазепамом описывалась при «прогрессирующей мышечной дистонии» и спастической кривошеи [137–139].В 1988 г. Грин обнаружил пользу клоназепама у 16% из 115 пациентов с различными формами дистонии, включая вторичную дистонию [6]. В одном исследовании 33 пациентов с приобретенной гемидистонией было обнаружено, что клоназепам и диазепам являются наиболее эффективными препаратами, хотя другие сообщили о большей пользе антихолинергических средств [140]. Прямых сравнений между различными бензодиазепинами нет.

В целом бензодиазепины считаются препаратами второго или третьего ряда. Клоназепам и диазепам — два наиболее часто используемых препарата, отчасти из-за их относительно длительного периода полураспада.Побочные эффекты бензодиазепинов включают седативный эффект, депрессию, слюнотечение по ночам и расторможенность поведения. Как и в случае с баклофеном, резкое прекращение приема может привести к синдрому отмены и судорогам. Сообщалось о тахифилаксии и при других показаниях [141], хотя, насколько нам известно, не при дистонии.

Лекарства, в первую очередь влияющие на дофаминергическую систему

Терапия леводопой вошла в сферу дистонии в 1976 году, когда Сегава впервые сообщил о драматической реакции на низкую дозу леводопы у двух двоюродных сестер с «наследственной прогрессирующей дистонией с заметными суточными колебаниями» [21], впоследствии названной Синдром Сегавы или DRD.Действительно, Бек первоначально описал в 1957 году 8,5-летнюю девочку с «деформирующей мышечной дистонией» [142], у которой позднее было обнаружено, что у Корнера наблюдались суточные колебания [110]. Об открытиях генов уже говорилось выше.

Леводопа может служить двум различным целям в терапии дистонии: 1) в качестве лечения специфической этиологии при РРБ и 2) в качестве симптоматической терапии при других формах дистонии, где драматическая реакция на леводопу, к сожалению, не воспроизводится. Его также можно использовать для лечения паркинсонизма, который сосуществует с дистонией, например, при РДП [143].В нашей практике мы редко используем леводопу или агонисты дофамина для симптоматического лечения дистонии. Побочные эффекты леводопы включают тошноту, ортостатическую гипотензию и психоз. Однако при РРБ его обычно вводят в низких дозах, поэтому побочные эффекты возникают реже. Дискинезии, вызванные леводопой, при РРБ нехарактерны.

В 1972 году Swash сообщил о небольшом преимуществе TBZ при спастической кривошеи [144]. В 1982 г. двойное слепое перекрестное исследование Янковича продемонстрировало улучшение у 11 из 12 пациентов [145].TBZ использовался при различных формах дистонии и других гиперкинетических двигательных расстройствах [145–149], однако его преимущества больше при поздней дистонии по сравнению с другими формами [147]. TBZ не был доступен в США до одобрения FDA в 2008 году для лечения хореи, связанной с болезнью Хантингтона, и его использовали не по назначению при различных гиперкинетических двигательных расстройствах, включая дистонию [150].

TBZ редко используется в качестве агента первой линии, за исключением поздней дистонии [150]. Резерпин редко используется при дистонии из-за его периферических побочных эффектов (например,грамм. гипотония). Клиническое применение метирозина [151] ограничено его доступностью. Наиболее важными побочными эффектами TBZ являются паркинсонизм и депрессия. Этикетка FDA рекомендует генотипирование CYP2D6 при использовании TBZ выше 50 мг / день [152]. Пациенты с исключительно высокой активностью фермента CYP2D6, называемые сверхбыстрыми метаболизаторами, теоретически могут иметь короткие фармакологические эффекты. Одно исследование показало, что для сверхбыстрых метаболизаторов требуется более длительное титрование и, как правило, требуются более высокие дозы [153].

Дейтетрабеназин (SD-809) — это новый препарат, который структурно связан с TBZ и, таким образом, имеет действие, аналогичное ингибитору VMAT2. Добавленная молекула дейтерия ослабляет активность CYP2D6, тем самым продлевая период его полураспада. В настоящее время проводятся испытания хореи при болезни Хантингтона [154], и вполне вероятно, что в будущем показания могут расшириться до поздних дискинезий и дистонии.

Хотя DRBA могут вызывать острые дистонические реакции и позднюю дистонию, парадокс в том, что они иногда могут улучшить дистонию.Противоречивые данные показали преимущества в некоторых исследованиях, особенно при поздней дистонии [146, 155–157], но не в других [158, 159]. Использование DRBA в качестве рутинного лечения дистонии обычно не рекомендуется из-за риска развития поздних синдромов [7, 160–162]. DRBA, действующие на рецепторы D2, несут более высокий риск по сравнению с теми, которые действуют на другие рецепторы, включая D4. Клозапин считается «настоящим» атипичным нейролептиком: он блокирует рецептор D4, не блокируя D2, а поздние синдромы не наблюдались при приеме клозапина.Редко сообщалось, что кветиапин вызывает позднюю дискинезию, тем не менее в клинической практике он используется чаще, поскольку клозапин требует частых заборов крови для контроля агранулоцистоза.

В нашей клинической практике мы обычно сохраняем препараты, снижающие дофамин, от поздних синдромов или для пациентов с генерализованной дистонией, которые не получили адекватного эффекта от других лекарств. Сначала мы выбираем TBZ. Если это неэффективно или возникают непереносимые побочные эффекты, нашим следующим предпочтительным лечением будет клозапин.

Другие агенты

Разнообразные препараты из небольших исследований или описаний случаев включают другие миорелаксанты, такие как каризопродол или тизанидин, противосудорожные средства, такие как вальпроат натрия, карбамазепин и фенитоин, а также L-триптофан и рилузол. Некоторые лекарства, такие как мексилитин и 5-гидрокситриптофан, в значительной степени исчезли из современной клинической практики. Мы обсудим три выбранных препарата, которые, как сообщается, имеют большую клиническую пользу у небольшого числа пациентов: оксибат натрия (или γ-гидроксибутират натрия [GHB]; Xyrem®), золпидем и каннабиноиды.

Оксибат натрия, производное ГАМК, действует как агонист рецепторов ГАМК _B и GHB. Он был одобрен в США для лечения катаплексии при нарколепсии в 2002 году. Его биологические эффекты, сходные с действием этанола, позволяют применять его при некоторых двигательных расстройствах, связанных с алкоголем, включая эссенциальный тремор, синдром миоклонической дистонии, спастическую дисфонию (SD), а также постгипоксический миоклонус [48, 49, 163–165]. Frucht сообщил о положительном эффекте лечения трех пациентов с синдромом миоклонической дистонии, которые были зависимы от алкоголя [49].Однако злоупотребление алкоголем и зависимость не являются редкостью у пациентов с DYT11 [166], и препарат может быть небезопасным для этой группы населения. О алкогольной реакции сообщалось примерно у 55-60% пациентов с СД [167]. В одном клиническом случае [164], а также в продолжающемся опыте нашего центра (неопубликованные данные), оксибат натрия оказывает благотворное влияние на пациентов с СД, которые чувствительны к алкоголю. Интересно, что у одного пациента наблюдался пролонгированный эффект в течение нескольких месяцев после однократного приема оксибата натрия [164]. Использование оксибата натрия не по назначению в клинической практике может быть проблематичным из-за ограничений в страховом покрытии и строгого контроля над веществами.

Золпидем первоначально был заявлен как не вызывающий привыкания небензодиазепиновый снотворный препарат. К сожалению, известно, что золпидем вызывает привыкание [168]. Самые первые сообщения об использовании золпидема при двигательных расстройствах были у пациентов с болезнью Паркинсона и прогрессирующим надъядерным параличом [169, 170]. Evidente сообщил о преимуществах у трех пациентов с DTY3-дистонией [171]. Более поздние сообщения о золпидеме при различных формах дистонии включали очаговую, сегментарную и генерализованную дистонию [172–176].Миядзаки обнаружил улучшение на 28, 18 и 31% при генерализованном синдроме Мейге / блефароспазме и дистонии кисти, соответственно [172]. Доза варьировала от 5 до 20 мг / сут при средней дозе 8–12 мг / сут. Основным побочным эффектом, ограничивающим дозу, является седативный эффект.

Медицинские каннабиноиды стали популярной темой, поскольку некоторые штаты США официально разрешили употребление каннабиса [177, 178]. Каннабиноиды относятся к группе лекарств, которые действуют на каннабиноидные рецепторы CB1 и / или CB2. Рецепторы CB1 в основном присутствуют в головном мозге, особенно в базальных ганглиях, лимбической системе, мозжечке и коре головного мозга.CB2 в основном обнаруживаются в селезенке, миндалинах, костном мозге и периферических лейкоцитах. Рецепторы CB1 расположены на пресинаптических глутаматергических и ГАМКергических терминальных аксонах, иннервирующих полосатые MSN, а также в терминальных аксонах MSN [179, 180]. Активация рецептора CB1 приводит к высвобождению глюатамата.

Каннабиноиды могут быть получены из растений (фитоканнабиноиды, например, дельта-9-тетрагидроканнобиноид [THC], каннабинол и каннабидиол), синтезированы (синтетические каннабиноиды, например, набилон) или произведены в организме человека (эндоканнабиноиды).Дронабинол (Маринол®) — синтетический ТГК. ТГК обладает психоактивными эффектами, такими как эйфория, тогда как каннабидиол обладает более седативным противорвотным и обезболивающим действием.

Несколько исследований показали неоднозначные результаты применения каннабиноидов при различных формах дистонии [181, 182]. Некоторые из них показали пользу [183–185], тогда как два небольших рандомизированных исследования DBPC — нет [186, 187]. Согласно систематическому обзору Американской академии неврологии (AAN), преимущества каннабиноидов при дистонии были признаны «неизвестной эффективностью» [178].Как ни странно, польза ТГК также продемонстрирована в одном случае дистонии кистей рук музыкантов (Альтенмюллер, личное сообщение). Требуется дальнейший клинический опыт и исследования.

Растущая роль медикаментозного лечения дистонии: неопределенность для клиницистов

С развитием диагностики и лечения развивались терапевтические стратегии, включая фармакологическое лечение дистонии. Прогресс в других областях, таких как BoNT, нейромодуляция и лечение конкретных заболеваний, изменили подходы к лечению пациентов.Лечение дистонии сейчас сильно отличается от лечения двадцатилетней давности. Следующие ниже практические вопросы могут помочь врачу начать лечение дистонии.

Вопрос: Следует ли лечить пациентов со всеми формами дистонии одинаково?

A: Нет. В первую очередь следует рассмотреть подход, зависящий от этиологии, если известны излечимые этиологии (таблица). При DRD использование леводопы является диагностическим и может вызвать сильную реакцию.При комбинированной дистонии следует учитывать сопутствующую феноменологию, такую ​​как паркинсонизм при дистонии DYT12 или миоклонус при дистонии DYT11. При идиопатической изолированной или первичной дистонии, когда подходы, специфичные для этиологии, недоступны, симптоматическое лечение является нормой. Предлагаемая терапевтическая схема представлена ​​в таблице.

Вопрос: Влияет ли распространение дистонии на выбор терапии и ответ?

A: BoNT предпочтительнее при фокальной или сегментарной дистонии, тогда как медикаментозная терапия является первым выбором при генерализованной дистонии.При фокальной / сегментарной дистонии медицинское лечение может иметь первостепенное значение, когда BoNT технически невозможно, или когда BoNT склонен к побочным эффектам или функциональным нарушениям, таким как дистония языка или амбушюра [188]. Как правило, локализация дистонии не влияет на выбор лекарства. Как уже говорилось, мы начинаем с холинолитика в качестве средства первой линии и баклофена или клоназепама в качестве средства второй линии. Некоторые эксперты могут предпочесть одно лекарство другому при некоторых формах дистонии на основании клинического опыта, например бензодиазепины при гемидистонии [140].

Вопрос: Одинаково ли реагируют на лечение взрослые и дети?

A: Вероятно, нет, хотя доказательства отсутствуют. Дети переносят более высокие дозы лекарств, чем взрослые.

Вопрос: Следует ли каждому пациенту пройти испытание леводопы при свидетелях?

A: Не обязательно. Эмпирическое правило заключается в том, что если нельзя исключить DRD, необходимо испытание леводопы. Как правило, мы рекомендуем исследование леводопы у всех детей или взрослых с генерализованной или фокальной дистонией конечностей, поскольку это может представлять атипичный фенотип DRD.Если у пациентов уже есть четкий альтернативный диагноз, в исследовании леводопы нет необходимости.

Вопрос: Как следует использовать лекарства в современную эпоху BoNT? В течение какого периода: до, одновременно или после того, как BoNT прекратит свое действие?

A: Как видно из таблицы, при некоторых формах очаговой дистонии, таких как блефароспазм, SD или цервикальная дистония, обычно в первую очередь используется BoNT.

Вопрос: Как следует использовать лекарства в современную эпоху хирургии?

A: Обычно почти все пациенты проходят испытания лекарств в какой-то момент до принятия решения о проведении операции DBS.Есть современная тенденция проводить операцию на более раннем этапе развития болезни. Это особенно применимо к таким заболеваниям, как генерализованная дистония DYT1 или дистония DYT11. После операции DBS лекарства обычно не меняют до первоначального программирования. В день первоначального программирования мы просим пациента принять одну или две дозы лекарств. Как только заметны преимущества DBS (что может занять несколько месяцев при дистонии DYT1), мы постепенно уменьшаем дозу лекарств.

Оральные препараты — Коалиция по борьбе с дистонией

тригексифенидил

Тригексифенидил и родственные ему антихолинергические средства (бензтропин, биперидин, проциклидин, скополамин) блокируют мускариновые рецепторы ацетилхолина.Считается, что их механизм действия включает влияние на активность холинергических нейронов базальных ганглиев. Антихолинергические средства являются одними из наиболее часто назначаемых пероральных средств при всех типах дистонии. Однако эффективность ограничена, и часто возникают побочные эффекты, поскольку требуются высокие дозы. Они, по-видимому, наиболее эффективны и лучше переносятся при дистониях с началом в детстве, где их использование подтверждено двумя небольшими двойными слепыми клиническими испытаниями. Хотя холинолитики часто назначают взрослым с дистонией, их ценность менее ясна и не подтверждена строгими клиническими испытаниями.Некоторые взрослые находят их полезными, а многие — нет. Эффективные дозы тригексифенидила колеблются от 6 до 120 мг в день в 3-4 приема. Общие побочные эффекты включают седативный эффект, нарушение мышления, запор, задержку мочи, беспокойство, бессонницу, зрение и сухость во рту.

Леводопа

Леводопа является предшественником синтеза дофамина и служит для увеличения уровня дофамина. Считается, что его механизм связан с увеличением дофаминергической нейротрансмиссии в базальных ганглиях.У детей с допа-зависимой дистонией комбинация леводопы с карбидопой чрезвычайно эффективна с почти полным устранением симптомов при низких дозах. В этой группе населения преимущества могут длиться десятилетиями с минимальными побочными эффектами. Из-за этой драматической реакции испытание леводопы необходимо при лечении всех детских дистоний. Леводопа также может быть эффективна у некоторых взрослых с очаговыми дистониями, особенно с поражением конечностей. У некоторых из этих взрослых дистония конечностей может быть проявлением допа-зависимой дистонии с поздним началом или болезни Паркинсона с ранним началом.В отличие от дистоний конечностей, более распространенные черепно-лицевые и шейные дистонии у взрослых обычно не поддаются лечению леводопой. Дети с допа-чувствительной дистонией могут реагировать на даже такие низкие дозы, как 1/2 таблетки леводопы / карбидопы 25/100 мг два раза в день. Однако некоторым детям и большинству взрослых требуются более высокие дозы. Адекватное исследование как для детей, так и для взрослых требует достижения дозы леводопы 20 мг / кг за 3-4 приема в течение как минимум одного месяца. Общие побочные эффекты включают тошноту и рвоту, немедленные или отсроченные дискинезии, седативный эффект, ортостаз и нарушение мышления.

Тетрабеназин

Тетрабеназин истощает запасы дофамина в нейронах, вытесняя его из накопительных пузырьков. Считается, что он действует путем ослабления дофаминергической передачи в базальных ганглиях. Он одобрен FDA для лечения хореи при болезни Гентингтона, но, по-видимому, способен подавлять различные гиперкинетические движения. Его использование при дистонии подтверждается одним небольшим двойным слепым перекрестным испытанием и несколькими открытыми или ретроспективными исследованиями. Пациенты с идиопатической первичной дистонией могут реагировать на лечение, хотя наилучший ответ наблюдается у пациентов с поздней дистонией.Диапазон эффективных доз составляет 12,5–300 мг в сутки в 3–4 приема. Общие побочные эффекты включают седативный эффект, паркинсонизм, нарушение мышления, депрессию, ортостаз и бессонницу.

Антагонисты дофаминовых рецепторов.

Антагонисты дофаминовых рецепторов (флуфеназин, галоперидол, оланзепин, пимозид, риспердал и другие) блокируют дофаминовые рецепторы. Считается, что они действуют путем ослабления дофаминергической передачи в базальных ганглиях. Иногда их рекомендуют для лечения дистонии.Однако эти препараты несут в себе риск вызвать поздние синдромы, которые могут затруднить лечение дистонического расстройства, поэтому использование этих препаратов для лечения дистонии обычно не рекомендуется. Единственным исключением может быть клозапин, где риск развития поздних синдромов исчезающе мал. Однако этот препарат связан с рядом проблемных побочных эффектов, включая седативный эффект, сиалорею и опасный для жизни агранулоцитоз. Поэтому его используют крайне редко.

Баклофен

Баклофен является агонистом рецепторов ГАМК.Нет контролируемых исследований, которые давали бы рекомендации по его применению, но ретроспективные исследования и неподтвержденный опыт показывают, что он наиболее часто полезен при дистониях с началом в детстве, особенно с сопутствующей спастичностью. Некоторым взрослым также предоставляются льготы, а большинству — нет. Эффективные дозы колеблются от 30 до 120 мг в сутки в 3-4 приема. Общие побочные эффекты включают седативный эффект, тошноту, нарушение мышления, головокружение и потерю мышечного тонуса. Резкое прекращение приема или быстрое снижение дозы может быть связано с тяжелыми реакциями отмены, которые включают делирий и судороги.

Клоназепам

Клоназепам и родственные бензодиазепины (хлордиазепоксид, диазепам, лоразепам и другие) часто используются при дистонии. Нет никаких контролируемых испытаний, чтобы дать рекомендации по их применению, но опыт показывает, что они могут быть наиболее полезными при блефароспазме и дистонии с отрывистым или трепещущим характером. Эффективные дозы клоназепама колеблются от 0,5-6 мг в сутки в 3-4 приема. Общие побочные эффекты включают седативный эффект, нарушение мышления или координации и депрессию.Также существует риск зависимости и тахифилаксии. Резкое прекращение приема или быстрое снижение дозы может быть связано с тяжелыми реакциями отмены, которые включают делирий и судороги.

Миорелаксанты

Многие пациенты запрашивают «миорелаксанты», широкую категорию лекарств с разнообразным действием, включая баклофен и бензодиазепины, а также каризопродол, циклобензеприн, метаксолон, метокарбамол, тизанидин и другие. Нет официальных исследований, которые давали бы рекомендации по их применению, и ответы сильно различаются, но дети и взрослые с множеством различных форм дистонии часто получают хотя бы частичную пользу.Они могут быть особенно полезны пациентам, у которых возникает боль из-за неконтролируемого растяжения мышц.

Лекарственные препараты прочие

Многие другие препараты иногда рекомендуются при определенных формах дистонии на основании данных небольших и неслепых исследований, анекдотических отчетов и личного опыта. Например, карбамазепин и другие противосудорожные препараты эффективны при пароксизмальной кинезигенной дискинезии, мексилитин и внутривенный лидокаин могут быть полезны при некоторых очаговых дистониях, а алкоголь, по-видимому, полезен при миоклонической дистонии.Среди многих других лекарств, которые иногда рекомендуются, — амфетамины, каннабидиол, ципрогептидин, габапентин, набилон и рилузол. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить потенциальную пользу этих препаратов для различных групп населения.

Лекарство:	Показания:	Титрование:	Типичные дозы:	Основные побочные эффекты:
Леводопа	Дистонии с детским началом, дистонии конечностей с началом у взрослых	начинать с ½ — 1 таблетки 25/100 мг леводопы / карбидопы в день и увеличивать на ½ — 1 таблетку каждые 3-7 дней до максимальной дозы 20 мг / кг	Леводопа 100-1200 мг в день, разделенная на 3-4 дневные дозы	тошнота / рвота, немедленная или отсроченная дискинезия, седативный эффект, ортостаз, нарушение мышления
тригексифенидил	генерализованная, сегментарная или очаговая дистония	начинают с 1-2 мг QHS и увеличивают на 1-2 мг каждые 3-7 дней до максимальной дозы 120 мг в день.	Всего 4-120 мг в день, разделенных на 3-4 дневных приема	седативный эффект, нарушение мышления, запор, задержка мочи, возбужденное состояние, бессонница, зрение, сухость во рту
Тетрабеназин	поздняя дистония, генерализованная или сегментарная дистония	начинают с 12,5 — 25 мг QHS и увеличивают на 1-2 мг каждые 3-7 дней до максимальной дозы 300 мг в день.	12.5-300 мг в день, разделенные на 3-4 дневные дозы	седативный эффект, паркинсонизм, нарушение мышления, депрессия, ортостатик, бессонница
Клоназепам	любая дистония, особенно блефароспазм, или когда она сочетается с выраженным тремором	начинают с 0,5–1,0 мг QHS и увеличивают на 0,5–1 мг каждые 3–7 дней до максимальной дозы 8 мг в день.	0,5-8 мг всего в день, разделенные на 3-4 дневные дозы	седативный эффект, нарушение мышления или координации, депрессия, лекарственная зависимость, тяжелые реакции отмены
Баклофен	любая дистония, особенно детская	начинают с 5-10 мг 3 раза в сутки и увеличивают на 5-10 мг при каждой дозе каждые 3-7 дней до максимальной дозы 120 мг в день.	Всего 30-120 мг в день, разделенных на 3-4 дневных приема	седативный эффект, тошнота, нарушение мышления, головокружение, нарушение мышечного тонуса, тяжелые реакции отмены

H. A. Jinnah, MD PhD
Медицинский факультет Университета Эмори
Атланта, Джорджия 30307

Дистония | Европейская ассоциация болезни Паркинсона

Причины болезни Паркинсона

Дистония может возникнуть в любом возрасте, но чаще встречается у людей, которым диагностировали болезнь Паркинсона до 40 лет.Он имеет тенденцию к постепенному развитию и может ухудшаться по мере прогрессирования болезни Паркинсона.

Дистония, как правило, поражает ту сторону, на которую больше всего влияют симптомы Паркинсона, хотя может поражать более одной части тела. Если болезнь Паркинсона возникает после 40 лет, дистония обычно остается очаговой (поражает одну область тела). Но если начало наступает в возрасте до 40 лет, дистония, вероятно, затронет несколько частей тела или станет генерализованной (поражает большую часть тела).

Лекарства

Дистония при болезни Паркинсона может быть симптомом этого состояния, но также может быть побочным эффектом лекарства леводопа.

Дистония выключения вызвана истощением (когда леводопа становится менее эффективной до того, как назначена следующая доза). Это особенно часто встречается по утрам, и вам может быть трудно встать с постели до тех пор, пока не начнет действовать следующая доза лекарства.

Дистония также может возникнуть, когда леводопа достигает своего пика эффективности и в вашем мозгу слишком много дофамина.Это чрезмерно стимулирует ваши мышцы и вызывает спазмы.

Как можно пережить дистонию?

• Ступни: человек с болезнью Паркинсона в основном страдают дистонией стоп. Обычно пальцы ног сгибаются в положение когтей, ступня поворачивается внутрь в щиколотке, и иногда большой палец ноги торчит вверх. Это положение, вызванное спазмами икроножных мышц, может быть очень неудобным и затрудняет посадку ног в тесную обувь.
• Руки: «писательская судорога» в руках (разновидность очаговой дистонии) возникает только во время письма.
• Шея: шейная дистония (спастическая кривошея) поражает мышцы шеи, в результате чего голова скручивается в одну сторону, вперед или иногда назад.
• Веки: мышцы век могут сокращаться и непроизвольно закрывать глаза (известный как блефароспазм ). Часто это проявляется в виде чрезмерного мигания, непереносимости света, жжения в глазах или раздражения.
• Голосовые связки: Дистония, поражающая голосовые связки или речевые мышцы (известная как спазматическая или гортанная дистония), затрудняет или натуживает речь.
• Область челюсти и сторона лица: Оромандибулярная Дистония поражает область челюсти, языка, рта или одной стороны лица. Челюсть может открываться или закрываться, что может затруднить речь и глотание.

Дистония или мышечные судороги?

Мышечные судороги и дистония возникают, когда одна из ваших мышц или группа мышц непроизвольно сокращается или укорачивается.

Мышечные судороги и дистония могут сбивать с толку, поскольку кажутся очень похожими. Возможно, вы не всегда сможете отличить их друг от друга, но они вызваны отдельными проблемами и поэтому обрабатываются по-разному.

Мышечные судороги при болезни Паркинсона, как правило, вызваны мышечной ригидностью и снижением подвижности (брадикинезия), а не сокращением мышц. Но, как и при дистонии, судороги также могут быть болезненными и очень мучительными.

Обычные обезболивающие обычно их не снимают, но судороги часто хорошо поддаются массажу и использованию грелки или грелки.Движение и упражнения также могут помочь снять спазмы и уменьшить скованность. Если это не поможет, врач может назначить миорелаксанты.

Какое лечение доступно?

Для того, чтобы лечение было эффективным, важно понимать триггер или причину дистонии. Некоторые лекарства могут быть эффективны для одних людей, но не для других. Некоторые работают, вмешиваясь в нейротрансмиттеры в головном мозге и нарушая сообщения, которые они посылают мышцам.Другие работают, расслабляя мышцы, чтобы уменьшить дрожь и улучшить мышечный контроль.

В зависимости от причины и степени тяжести дистонии ваш врач может предложить следующие стратегии:

• Форма леводопы с контролируемым высвобождением в ночное время, для облегчения или предотвращения off- дистонии утром. Лекарство высвобождается медленно в течение четырех-шести часов, чтобы стабилизировать уровень леводопы в кровотоке.
• Раздавите первую дозу лекарства каждый день, чтобы она подействовала быстрее, но помните, что не все таблетки действуют эффективно при раздавливании, поэтому это следует делать только по рекомендации врача или медсестры.Также могут быть назначены растворимые лекарства.
• Меньшие, более частые дозы лекарств.
• Добавление ингибитора СОМТ или агониста дофамина для повышения эффективности леводопы и снижения вероятности против -дистонии.
• Если дистония не реагирует на изменения в лечении Паркинсона, могут быть прописаны миорелаксанты или бензодиазепины. Это снижает связь между мозгом и нервной системой. В качестве альтернативы можно использовать антихолинергические препараты для предотвращения высвобождения химического посредника ацетилхолина.Также могут быть прописаны лекарства для уменьшения высвобождения спинномозговых нейромедиаторов, которые стимулируют мышцы.
• Ботулинический токсин может быть введен в пораженную мышцу, чтобы заблокировать высвобождение химического посредника ацетилхолина и предотвратить стимуляцию мышечных сокращений. Введенные мышцы ослаблены, поэтому дистонические спазмы уменьшаются, но лечение необходимо повторять каждые два или три месяца, чтобы оно оставалось эффективным. К сожалению, у некоторых людей со временем появляется резистентность к этому лечению.
• Хирургические процедуры, такие как глубокая стимуляция мозга (DBS), оказались эффективными при лечении дистонии у тех, кто не реагирует на лекарства. Они подходят не всем, поэтому вам нужно будет обсудить варианты хирургического вмешательства со своим врачом.

Помните, что не все эти стратегии будут работать для всех, поэтому важно хорошо общаться со своим врачом, чтобы вместе вы могли найти лучшее решение для вас.

Ведение дневника : Если дистония связана с леводопой, неплохо было бы вести «двигательный дневник», чтобы записывать, когда возникают дистонические спазмы и как они соотносятся со сроками приема лекарств.Эта информация может помочь вашему врачу скорректировать дозировку и / или время приема лекарств, чтобы лучше контролировать вашу дистонию. Для получения дополнительной информации см. Ведение дневника.

Чем я могу помочь?

Вам нужно будет попробовать различные сенсорные «уловки», чтобы увидеть, что работает для вас, поскольку дистония влияет на всех по-разному.

Спазмы можно уменьшить, прикоснувшись к пораженной части тела до или во время любого движения, которое, как известно, вызывает дистонию.Хотя это не может предотвратить или остановить спазм, прикосновение может отвлечь или обмануть мозг и уменьшить длину и интенсивность мышечного сокращения.

Также могут помочь простой массаж, оказывающий давление на стопу, использование бутылки с горячей водой или грелки, а также движение и упражнения — см. Стратегии преодоления — Советы и приемы.

При спазмах глаз некоторые люди считают, что лечь, пение, зевота, смех, жевание, давление на брови или просто разговор могут помочь. Спазмы голосовых связок могут реагировать на зевоту или чихание.

Также может помочь простое расслабление, поэтому попробуйте принять ванну, пройти массаж или заняться успокаивающим действием, например йогой.

Последняя проверка содержимого: июнь 2018 г.

Благодарность

Мы благодарим компанию Parkinson’s UK за разрешение использовать следующие источники при компиляции этой информации:

.