Психологи назвали 10 простых истин, которые определяют, как долго продлятся отношения

Любые отношения — это риск, и каждый из нас хотел бы в самом начале понимать, насколько прочными и счастливыми они будут. Но предсказать это на раннем этапе невозможно. Тем не менее существует целый ряд признаков, которые указывают на то, что отношения в паре гармоничные и продлятся долго. Их выделил доктор Глеб Ципурский, который является соучредителем некоммерческой организации, занимающейся пропагандой рационального мышления и мудрого подхода к принятию решений.

Мы в AdMe.ru решили рассказать об этих признаках, чтобы вы могли определить, как долго продлятся ваши отношения и стоит ли за них бороться в кризисных ситуациях. А в конце вас ждет бонус, который расскажет об одной необычной особенности почти всех влюбленных пар.

1. Поведение в стрессовых ситуациях

Нередко мы сталкиваемся с ситуациями, которые выбивают почву из-под ног. Это может быть сущая мелочь или крупное происшествие, которое требует незамедлительной реакции. В любой из таких ситуаций важно, чтобы вы с партнером дополняли друг друга.

Это спасет вас обоих от необдуманных поступков или слишком заторможенных реакций. К примеру, если вы импульсивны и «взрывоопасны» в стрессовых ситуациях, спокойный и уравновешенный партнер поможет принимать правильные решения, а не делать скоропалительные выводы под влиянием эмоций.

2. Мышление

Вы и ваша вторая половинка — два взрослых и самостоятельных человека, каждый из которых имеет собственное мнение, свои предпочтения и взгляды. Они могут быть схожи или в корне отличаться. Но важно, чтобы вы понимали, что мысли и чувства партнера не идентичны вашим.

Никогда не принимайте решения за двоих, не делайте вид, будто с легкостью читаете мысли партнера. Это не так! Спрашивайте и получайте ответы — вот ключ к здоровым и гармоничным отношениям.

3. Просьбы

Этот пункт вытекает из предыдущего. Не ждите, что ваш партнер научится читать ваши мысли. Будьте открыты и честны с близкими людьми, делитесь с ними своими чувствами и переживаниями.

Например, если вы хотите обнять партнера, скажите ему об этом, вместо того чтобы ждать обнимашек. Но при этом помните, что вы несете ответственность лишь за то, чтобы озвучить свою просьбу или желание. Партнер же волен действовать по своему усмотрению, опираясь на свои потребности и желания.

4. Личное пространство

Если вы постоянно будете вместе, то со временем все совместные занятия превратятся в рутину, а на этом фоне и партнер станет частью рутины и скуки.

Не только поощряйте увлечения друг друга, но и найдите в них точки соприкосновения. Выделите 1–2 дня в неделю, в которые вы будете вдвоем заниматься чем-то интересным и необычным. Ученые пришли к выводу, что новые приятные впечатления, которые вы получаете вместе с партнером, помогают сохранить отношения.

5. Планы на жизнь

Ваши цели, мечты и планы на жизнь не должны быть идентичными: так просто не бывает. Но было бы неплохо, если бы партнеры имели схожие цели и представления об успехе.

Если вы планируете до 40 лет усердно строить карьеру, а ваш партнер мечтает как можно скорее завести троих детей, вероятно, у вас будет много поводов для споров. Поэтому стоит обсудить свои жизненные приоритеты как можно раньше.

6. Отношения с друзьями

Друзья — это важная часть жизнь любого человека. И отказаться от них — значит лишиться чего-то очень стоящего. Поэтому любящий партнер будет с уважением относиться к вашим друзьям, даже если они не слишком ему нравятся.

Такое поведение — показатель зрелости и заботы о своем любимом человеке.

7. Отношения с родственниками

Родственники — еще более важная составляющая жизни человека, чем друзья. И поэтому хорошие отношения с семьей партнера являются залогом хороших отношений и между вами.

Ведь если вы будете постоянно ссориться с родителями мужа или жены, это станет благодатной почвой и для конфликтов между вами.

8. Здоровые конфликты

К слову о ссорах. Здоровые конфликты могут стать частью здоровых отношений. Если вы встречаетесь с кем-то и планируете никогда не ссориться, то, скорее всего, первое же «сражение» приведет к разрыву.

Вместо этого попытайтесь разобраться в стратегиях, которые помогают решать конфликты, и обсудите их со своим партнером.

9. Успехи друг друга

Нет ничего хуже, чем жить под одной крышей с человеком, который умаляет любое ваше достижение и в целом ни во что не ставит ваш успех.

В гармоничных парах, которые счастливы в отношениях, партнеры радуются успехам друг друга и вдохновляют любимого человека на покорение новых вершин.

10. Компромисс

Конечно, расставлять все точки над «i» — это нормально и правильно, но не забывайте о компромиссах. Если вы не будете уступать любимому человеку в мелочах (а он, соответственно, вам), то вас ждет много нездоровых конфликтов, и в конечном счете — расставание.

Бонус: тип отношений, обреченный на успех

Люди могут описывать отношения и любовь совершенно по-разному. Но существует как минимум два типа отношений, которые объединяют в себе большую часть представлений о любви:

• Тип 1: «совершенное единство»
• Тип 2: «любовь-путешествие»

В первом случае партнеры рассматривают друг друга с позиции «идеальной второй половинки». Они могут считать, что созданы друг для друга. Во втором случае возлюбленные отмечают не свои сходства или различия, а делают акцент на событиях, которые они вместе пережили. Иначе говоря, на том пути, который им уже удалось пройти рука об руку.

И ученые считают, что пары 2-го типа имеют значительно больше шансов построить гармоничные и длительные отношения, ведь они готовы к трудностям и не ждут, что их партнер будет самим совершенством.

Эти 10 признаков — маркеры, которые говорят, что, скорее всего, ваши отношения гармоничные и крепкие. Но не стоит забывать, что ваше счастье в ваших руках!

Расскажите, какие условия, по-вашему, нужны, чтобы отношения были долгими и счастливыми?

Иллюстратор Ekaterina Gapanovich специально для AdMe. ru

15 неудобных истин об отношениях, которые многие в упор не признают, а зря

Романтические отношения — работа, результатом которой не всегда становится зарплата и бонусы по итогам года. Иногда партнеры ранят, причиняют неудобства или попросту разрывают связь. Порой причины неудач зарыты глубоко, но чаще всего построить гармоничный союз не получается потому, что кто-то из вас упускает из виду главное. Мы говорим об истинах, которые важно осознать, чтобы сохранить отношения или построить новые. Да, эти утверждения неприятные, но зато работают.

Мы в AdMe.ru изучили множество предостережений психологов, чтобы сделать подборку основных истин, которые ранят в самое сердце, но помогут сохранить психику, если в отношениях что-то пошло не так.

Возраст имеет значение

Многие связывают неудачи в любви с возрастом. Тогда может появиться желание сменить стиль в одежде, поведении или прическе, чтобы «остановить мгновение». Но попытка скрыть возраст не что иное как самообман, который быстро раскроется.

Молодость неизбежно уходит, но взамен мы получаем опыт, навыки, прекрасные моменты и воспоминания.

Для ощущения счастья психологи советуют жить собственной жизнью, включая и здравое восприятие прожитых лет. Для любви нет возрастной планки, а гармоничные отношения можно построить как в 20, так и в 40 или 60. Главное — быть собой и уметь этим наслаждаться.

Обиды не работают

Если вам кажется, что обидеться на человека — хороший способ изменить его поведение, то выберите другое средство. Дело в том, что люди по-разному реагируют на вещи, которые с ними происходят. Если один воспримет обиду как повод задуматься над своим поведением, то другой может вообще этого не заметить или отреагировать не так, как вам хотелось бы. При возникновении вопросов друг к другу психологи рекомендуют искренне поговорить — только это приносит реальный результат.

Если вам кажется, что вас не любят, — это правда

Мозг человека устроен таким образом, что большую часть действий и реакций тело выдает бессознательно. Ученые выяснили, что мозг в доли секунды анализирует происходящее, сравнивает с имеющимся опытом и выдает реакцию. Если это не первые отношения, то вы уже знаете, как проявляется любовь или нелюбовь. А значит, подсознательно реагируете правильно, но надеетесь, что ошибаетесь. Бывают исключения, но они скорее подтверждают правила.

Если вас не любят — вы это поймете.

Вы притягиваете тех людей, которые наступают на больное

Нерешенные вопросы и проблемы зачастую могут сопровождать вас в любых отношениях. Если вы думаете, что вам попадаются, например, только бездельники, задайте себе вопрос: «Почему я хочу, чтобы такие люди появлялись в моей жизни?» Часто причиной бывают психологические травмы, обида на родителей или бывших партнеров, эмоциональная зависимость.

Психологи подчеркивают: пока вы не разберетесь с внутренними причинами, по которым допускаете то или иное отношение к себе, вам будут попадаться именно такие люди, которые будут давить на больное.

Контроль не спасет от последствий

Отношения бывают непредсказуемыми.

Никто не жаждет вдруг оказаться с разбитым сердцем, поэтому желание обезопасить себя естественно. Но иногда в стремлении к этому вы доходите до того, что берете под контроль действия и чувства партнера, пытаетесь их заранее исправить. Но это ни к чему не приводит. Не всегда те или иные поступки зависят от самого человека, иногда огромное значение имеют обстоятельства или события, предугадать которые невозможно.

Попытки взять под контроль отношения и направить их в желаемое русло не приносят пользы. Вы только тратите нервы и лишаете себя возможности наслаждаться настоящим.

Если человек вас раздражает — это не его вина

Если вас что-то раздражает в человеке, даже очень явное и очевидное, это не о нем. Это о вас. Поведение человека лишь подсвечивает проблемы и вопросы, которые вы задаете самому себе. По мнению психологов, в других людях раздражают те вещи, которые вы не принимаете в себе или не позволяете. Разберитесь с этим, прежде чем предъявлять претензии партнеру.

Вы не психотерапевт вашего партнера

Если ваш партнер не любит себя, насильно вы это не исправите. Психологи советуют оставить человека наедине с собственными проблемами — он сам разберется, когда (и если) этого захочет. Позаботьтесь о себе, особенно если вы это любите.

Исправлять партнера не ваша работа. Также не выход подстраивать себя под запросы другого человека. Если проблемы в отношениях не решаются, возможно, это знак, что из них надо выйти.

Все врут

Это необходимо, чтобы поддерживать отношения. Мужчины зачастую врут о других женщинах. Иногда — чтобы сохранить мир.

«Она выглядит красиво?», «У нее тело лучше, чем у меня?», «Тебе нравится ее грудь?» — на все эти ответы мужчина, скорее всего, ответит «нет», даже если на самом деле думает по-другому.

Многие находятся в отношениях не по любви

Как показывают исследования, большинство людей, которые в настоящее время состоят в отношениях, не вступали в них по любви. Они выбрали жизнь с партнером, потому что слишком боятся одиночества. Если вы почувствуете, что любовь прошла, не пугайтесь. Такое случается, и это абсолютно нормально. Оставаться с партнером или расстаться с ним — решать только вам. Ведь помимо любви в жизни есть масса не менее приятных моментов: увлечения, дружба, путешествия и многое другое.

Займитесь собой, научитесь быть счастливыми самостоятельно, и тогда в вашу жизнь придет тот человек, с которым будет действительно комфортно.

Вы никогда не изучите другого человека настолько, чтобы читать его мысли

Если вам кажется, что после многих лет брака предугадать реакцию вашего супруга просто, — вам кажется.

Даже если вы дружите 40 лет, даже если вы женаты 100 лет, вы никогда не сможете с точностью предугадать реакцию партнера. Каждый человек особенный. И это прекрасно. Дайте другим людям жить своей жизнью, и вы обретете настоящую свободу.

Чужая жизнь всегда лучше

Поднимите руки те, кто ни разу не интересовался жизнью бывших после расставания. Наверное, вы замечали, как меняется их жизнь в «лучшую» сторону: они больше путешествуют, становятся как будто счастливее и успешнее. Но дело в том, что к правде это может не иметь никакого отношения: расставшись с человеком, вы отрезали доступ к той части их жизни, что «не для публикации». Отдавайте себе в этом отчет.

Интересоваться жизнью бывших нормально, но полученную информацию важно пропустить через фильтр реальности: если мы не видим чужие сложности и провалы, это не значит, что их нет.

Если вы в чем-то уверены, то будете находить подтверждение в людях

Работает это противоположно тому, как принято считать. Знаки вокруг — это последствия уверенности, а не наоборот. То есть если вы будете искренне уверенны, что мужчины — прекрасные повара (и для вас это интересно), то подсознательно обратите внимание именно на того, кто продемонстрирует склонность к готовке. Если же считать, что все женщины — транжиры, то подсознательно ваш глаз упадет именно на такую.

Вы разлюбите

На разных этапах отношений тело вырабатывает разный набор гормонов. После того как начальная стадия вожделения и влечения заканчивается, в кровь начинает поступать меньше дофамина и серотонина. В это время розовые очки спадут и вы увидите избранника таким, какой он есть. Если из-за химии изначально можно проигнорировать какие-то неприятные моменты в поведении или характере партнера (что делает 90 % людей), то позднее за это вы можете даже возненавидеть его. Наружу выйдут невыносимые привычки избранника, а конфликты станут появляться на ровном месте.

Женщины более требовательны к тому, что они наденут в день своей свадьбы, чем к тому, за кого они выходят замуж. Поэтому будьте придирчивыми и взвешенными при выборе партнера. Ведь благодаря этому вы и через годы сможете оставаться в восторге от принятого решения.

Вам не помогут новые отношения

Если вам кажется, что за забором трава зеленее, — вам только кажется.

Для того, чтобы привлечь правильного партнера, нужно инвестировать в себя, а для того, чтобы отношения были прекрасными, важно инвестировать в отношения. У вас может быть идеальная бизнес-идея, но если вы не будете заниматься ее развитием, то она перерастет в провальный бизнес. С отношениями так же: трава зеленее там, где ее поливают.

Вам не нужны отношения, чтобы быть счастливым (и вы уже ошиблись, если думаете не так)

Если вы думаете, что вам нужен другой человек, чтобы «дополнить» вас или осчастливить, то вы уже проиграли. Психологи подчеркивают, что такие мысли несправедливы и по отношению к тому человеку, на которого вы возлагаете эту ответственность.

Учитесь быть счастливыми самостоятельно, или вы никогда не будете счастливы с другим человеком.

Надеемся, что вам никогда не придется разочаровываться в сделанном выборе, а если такое произойдет — просто используйте полученный опыт в новых отношениях. Настройтесь на самое лучшее, и оно обязательно случится.

Поделитесь в комментариях теми истинами об отношениях, которые помогают вам их строить. Возможно, именно ваш комментарий поможет кому-то избежать ошибки.

7 сигналов о том, что именно вы разрушаете свои отношения

Когда в отношениях что-то идет не так, часто мы склонны перекладывать вину на партнера. Но ведь союз строят двое. И невозможно, чтобы правой всегда была только одна из сторон.

Мы в AdMe.ru считаем, что стоит вовремя обратить внимание на эти 7 признаков, что в вашей паре не все в порядке. Именно вы разрушаете ваши отношения, если…

Если вы зависите от гаджетов

Если вы каждую свободную минуту «ныряете» в смартфон, возможно, это зависимость. Ученые из Университета Аризоны выяснили, что люди, которые не расстаются со смартфонами, испытывают сложности в отношениях. Попробуйте переключиться на другие увлекательные дела: в метро читайте книжку или наблюдайте за пассажирами, перед сном стройте планы на выходные. Контролировать пребывание в интернете помогут специальные приложения. Например, Rescue Time.

Подробнее о способах борьбы с зависимостью от гаджетов можно узнать здесь.

Если вы не умеете расставлять приоритеты

Если у вас очень напряженный график и времени на личную жизнь не хватает, то включите и ее в список важных дел. Пользуйтесь специальными приложениями-планировщиками, например Any.do (iOS, Android).

Поможет сохранить романтику в отношениях метод «2 / 2 / 2«: раз в 2 недели ходите на свидание с любимым человеком, раз в 2 месяца выезжайте куда-нибудь на выходные, а раз в 2 года отправляйтесь вместе в отпуск.

Если вы не говорите слов поддержки

Слово «спасибо» кажется таким банальным, что иногда его забывают произнести. Но не стоит считать, что если ваш мужчина что-то делает для вас, то это само собой разумеется. Мужчины не меньше женщин нуждаются в поддержке и добром слове. Благодарите своего избранника даже за, казалось бы, незначительные вещи. «Потрясающе выглядишь», «Я ценю все, что ты делаешь», «Я верю в тебя» — эти слова вовсе не зависят от пола того, кто их говорит.

Если вы формально общаетесь

Общение любящих людей отличается искренностью и открытостью. Делитесь друг с другом подробностями и эмоциями прожитого дня, слушайте друг друга. Вместо «Как дела?» можно придумать несколько вопросов, задавать которые станет традицией. Например: «Что было самым интересным за день?» или «Над чем ты сегодня смеялся?»

Если вас что-то расстраивает в партнере, говорите об этом спокойно и без упреков, используя «я-сообщения»: не «Не смей говорить этого!», а «Твои слова расстроили меня».

Если вы злитесь из-за мелочей

Не стоит пытаться переделать близкого человека. Благодаря своим особенностям он и является тем, кого вы любите. Если ситуация вызывает сильное раздражение, спросите себя, почему. Может быть, дело совсем не в зубной пасте? А своей половинке дайте возможность увидеть результат своих действий самостоятельно. Например, если муж бросает где попало свои носки, скажите ему, что они могут попасть в стирку только из назначенного им места. Когда носки закончатся, он поймет все без слов.

Если вы не умеете договариваться

Сосредоточьтесь на совместном решении проблемы. К крику, шантажу, игнорированию часто приводят наши завышенные ожидания. Нет ли их в ваших отношениях? Не доводите ситуацию до предела, попробуйте обсудить ее раньше. Когда вы обсуждаете что-то важное, дотроньтесь до партнера — так ему будет легче почувствовать, что вы с ним вместе. Возьмите на вооружение правило: одна проблема — один разговор.

Во время ссоры выйдите из комнаты, пусть даже на 30 секунд. Когда вы успокоитесь — разговор получится плодотворнее.

Если вы не доверяете

Тревога или прошлый негативный опыт порой мешают нам доверять. Но если вы хотите по-настоящему близких отношений, исходите из того, что ваш любимый честен перед вами. Не требуйте отчета о проведенном без вас времени, не просматривайте его телефон и почту, не заставляйте оправдываться. К тому же подозрения на пустом месте вполне могут подтолкнуть вашего партнера сделать то, в чем вы его подозреваете. Сосредоточьтесь на хорошем.

Иллюстратор Ekaterina Gapanovich специально для AdMe.ru

9 признаков отношений без будущего (7-й признак не очевидный, зато очень точный)

Отношения и эмоции тесно взаимосвязаны. И именно по наличию, отсутствию или качеству последних можно судить о том, насколько пара счастлива и как долго продержится их союз. Иногда все признаки обреченных отношений могут быть налицо, но один из партнеров, даже чувствуя себя не в своей тарелке, может игнорировать их или вовсе не замечать. Именно для таких случаев мы подготовили список признаков отношений, о которых, скорее всего, нельзя сказать «жили они долго и счастливо».

AdMe.ru предлагает посмотреть правде в глаза и сделать верные выводы: если вы отметили, что к вашим отношениям применима лишь пара пунктов, то их, вероятно, еще можно спасти. Но если подходит бо́льшая часть или даже все, то это уже повод серьезно задуматься, правильно ли вы распоряжаетесь своей жизнью и временем.

1. Вы не можете стать «лучшим человеком» в этих отношениях

Это касается как внутреннего состояния, так и ваших планов относительно карьеры и профессиональной деятельности. Человек рядом с вами не только не дает возможности самореализоваться и заниматься любимым делом, но и постоянно подрывает вашу веру в себя, ваш душевный баланс и способность наслаждаться жизнью. Вы постоянно испытываете чувство подавленности, ненавидите себя, когда в очередной раз не получилось сохранить спокойствие, выслушивая очередную претензию. Вам кажется, что жизнь проходит мимо вас, потому что идет вот уже 10-й месяц, как вы планируете пойти на курсы игры на фортепиано или курсы по программированию, чтобы связать с этим свою жизнь, а ваш любимый человек не только не вдохновляет, но и пытается найти всяческие аргументы, почему это плохая затея. В счастливой и гармоничной паре люди должны совместно расти и развиваться, всячески направлять и помогать друг другу. Если в ваших отношениях кто-то один или вы оба тянете друг друга на дно, то это уже не тревожный звоночек, а настоящий вой сирен, который извещает о том, что пора приступать к решительным действиям.

2. Вы больше не гордитесь своим партнером

Подумайте: когда кто-то спрашивает вас о второй половинке, как у нее дела и как успехи, что вы чувствуете в этот момент? Вам хочется с радостью и гордостью рассказать о любви, о счастье быть вместе, о том, как вы рады, что с вами рядом такой, добрый, целеустремленный и прекрасный человек? В начале отношений нам всегда хочется в некотором роде похвастаться своими возлюбленными, даже несмотря на то, что счастье любит тишину. И все потому, что мы чувствуем, что нам крупно повезло, ведь мы встретили любовь всей своей жизни, и при этом мы не видим почти никаких недостатков. Чуть позже, когда волна слепой влюбленности спадает, все мы, конечно же, начинаем понимать, что нет идеальных людей, да и наш избранник не исключение. Но разница между счастливыми отношениями и теми, которые обречены на провал, в том, что в первом случае влюбленные меньше зациклены на плохом и продолжают гордиться своим выбором, а во втором гордость быстро сменяется разочарованием и даже брезгливостью.

3. Между вами уже не случается особенных и знаменательных моментов

Вы вдруг осознаете, что нет особой разницы между тем, когда вы были свободны, и тем, что происходит сейчас в этих отношениях. Разве что чуть больше переживаний, чем могло бы быть в случае вашего одиночества, но в целом ничего хорошего жизнь в паре вам точно не приносит. Неправильно, когда в отношениях «ну все нормально, ничего особенного», ведь любовь — это изначально волшебное чувство, которое меняет наше сознание. И речь даже не о каких-то больших праздниках, сюрпризах и суперважных событиях. Но когда в паре есть искренняя взаимность и люди наслаждаются обществом друг друга, то у них сами собой появляются какие-то особенные шуточки, понятные только им двоим, милые и забавные прозвища и т. д. Даже самая простая прогулка вокруг дома приобретает особую атмосферу и смысл и становится наполнена как раз теми самыми «моментами», которые влюбленные затем с теплотой вспоминают еще долгие годы. Если же вы живете как соседи, которых почти ничего не связывает или, хуже того, много чего напрягает, то пора честно выставлять белый флаг и признаться, что это конец.

4. Партнер начинает раздражать вас в сложные периоды

Если в трудные времена (не касающиеся ваших взаимоотношений) вы испытываете больший стресс от партнера, нежели от самих обстоятельств, это говорит о том, что вы перестали быть союзниками, даже напротив, считаете друг друга еще большей обузой в это непростое время. Когда у кого-то из членов пары случается беда — уволили с работы, поставили неприятный диагноз, да или просто накатила непрошеная депрессия, — люди стараются всеми силами поддержать друг друга, ищут пути решения проблемы и, конечно, стараются подбодрить и уверить в том, что все наладится. Если же в ваших отношениях в подобной ситуации вы предпочли бы оказаться в одиночестве, а человека рядом вам приходится буквально терпеть либо срывать на нем злость, то это тоже прямой признак того, что что-то идет не так.

5. Будущее больше не имеет для вас значения

Вы устали от ссор и стычек, а еще больше устали думать о том, правильное ли вы решение приняли, когда вообще связались с этим человеком. Отстраниться от ситуации и отношений становится самым простым решением, и вы все чаще повторяете про себя: «Будь что будет», складывая ответственность за вашу жизнь и будущее на высшие силы и на судьбу. Но важно вовремя понять, что время бежит без остановки, и, пока вы будете закрывать глаза на свое неудовлетворение партнером и существование с ним, пройдут бесценные недели, месяцы и даже годы, которых обратно вам уже не вернуть.

6. Вы начинаете часто фантазировать и испытывать интерес к другим людям

Испытывать влечение к кому-то или отмечать, насколько кто-то красив и талантлив, нормально, даже если вы в паре. Но представлять себе, как хорошо быть свободным или какими могли бы быть ваши отношения с этим «кем-то другим», а тем более беззастенчиво ловить взгляды и искать встреч с третьими лицами, — это уже явный признак того, что любовный союз трещит по швам. А если еще точнее, то это значит, что мысленно вы уже много раз расстались со своим партнером и готовы к кардинальным переменам. Если вы вспомните те счастливые времена, когда в паре царили мир и гармония, то поймете, что в крепких отношениях нет места подобным размышлениям, ведь сердце занято любимым человеком на 100 %. Но раз подобные сомнения уже закрались вам в голову, значит вы больше не ждете от нынешних отношений ничего хорошего и пытаетесь найти спокойствие и радость в другом месте, даже если пока до конца не осознаёте этого.

7. В отношениях наступила «эмоциональная тишина»

Еще один вид безразличия, который уже касается не будущей жизни и планов, а партнера непосредственно. Мы часто слышим утверждения о том, что любовь не может быть наполнена эмоциями всю жизнь. Когда стадия влюбленности и страсти проходит, наступает период привязанности, уважения, тепла, спокойной гармонии. Это действительно так, сложно поспорить. Но в полноценных отношениях этот период по прежнему наполнен эмоциями, просто другого плана. Возможно, они менее яркие, фееричные и безумные, как в самом начале, когда кажется, что можно свернуть горы ради друг друга, но они по-прежнему поддерживают огонек, позволяют людям не терять интереса друг к другу, сопереживать и заботиться. Когда же эмоций уже нет и в помине, это легко определить: вы не интересуетесь жизнью друг друга, не стремитесь общаться, и вы дважды думаете, прежде чем сказать что-то доброе и милое, потому что не уверены либо в том, что действительно чувствуете это, либо в том, что ваше признание не будет проигнорировано.

8. В паре присутствует бесконтрольная и беспочвенная ревность

Это прямая противоположность предыдущему пункту, которая, однако, тоже не доводит до добра. Пожалуй, мало кому будет неприятна ревность в разумных пределах. Ведь это, безусловно, тешит самолюбие: если вас ревнуют, значит считают действительно красивым, интересным и привлекательным человеком. Вам кажется прекрасным, если ваш парень считает, что вы можете привлечь кого угодно даже в растянутой футболке, или если ваша девушка думает, что на вас слетятся толпы девиц, если вы выйдете за лимонадом в потертых джинсах. Значит, вас ценят и искренне дорожат. Однако, как уже было сказано, все хорошо в меру. Если ревность переходит все границы, с завидным упорством просматриваются телефоны, закатываются истерики, когда вы идете на банальный корпоратив, у вас практически не остается свободного времени и пространства, потому что партнер фиксирует каждый ваш шаг, то это уже патология, которая вряд ли излечится, особенно если отношениям уже не один месяц или тем более год. Даже если поначалу вам будет казаться, что вас это устраивает и что рано или поздно все устаканится, скорее всего, в итоге эта ситуация все же приведет к разочарованию и ярости, а затем и к расставанию.

9. Вы больше не боитесь мыслей о расставании

Когда мы дорожим отношениями, то даже мысль о возможном расставании заставляет нас вздрогнуть от испуга и постараться как можно скорее отмахнуться от нее. Это нормальная реакция человека, который влюблен настолько, что просто не представляет и не хочет представлять, какой может быть жизнь без объекта его любви. А вот когда в отношениях все не клеится, сил на то, чтобы все исправить, остается все меньше и надежды на спасение тонущего корабля почти иссякли, то такие мысли становятся чем-то уже само собой разумеющимся. Они больше не пугают, не заставляют сердце биться чаще, и даже более того — приносят какое-то странное чувство облегчения, что все это наконец-то закончится и появится возможность начать жизнь заново.

9 сигналов, которые говорят о том, что отношения пора завершать

Безусловно, каждый человек является самым главным специалистом по своей собственной жизни, и никто не вправе за нас решать, сохранять отношения или разрывать их. Но порой выбор стоит между «быть вместе» или «быть собой», между «быть жертвой» или «быть счастливым(ой)».

AdMe.ru нашел 9 признаков того, что стоит завершить разрушительные для вас отношения.

1. Вы ощущаете себя несчастливым в отношениях.

Если отношения не приносят радости, если вы все время напряжены, вам тягостно, некомфортно, горько, обидно, грустно — это первый и самый главный признак разрушительных для вас отношений.

• Здесь важно быть честным с собой и откровенно признать: если вы оказались в таких отношениях, значит, они зачем-то вам нужны. Постарайтесь выявить побочную выгоду, которую вам приносит подобная связь. Например, отношения спасают от страха одиночества, или вы боитесь стоять на своих ногах, и вам выгодно находиться в финансовой и эмоциональной зависимости от партнера.

2. Вы не можете быть собой рядом со своим партнером.

Быть неловким или смешным, не чувствуя осуждения, не играть никаких ролей, не бояться показать свою уязвимость в присутствии партнера, чувствовать себя с ним практически так же свободно, как когда вы одни, — все это признаки здоровых отношений. Если же все обстоит наоборот, то, возможно, рядом с вами «не ваш» человек.

• Заключив себя в рамки одной роли, мы ограничиваем доступ к богатствам нашей личности и тормозим развитие отношений.

3. Попытки тотального контроля со стороны вашего партнера.

Партнер настойчиво расспрашивает вас о том, кто вам звонил, с кем вы состоите в электронной переписке, о чем вы говорили с друзьями, где были, проверяет френдов в соцсетях и устраивает допрос, кто эти люди, пытается контролировать личные расходы и требует чеки за покупки, хочет, чтобы у него спрашивали разрешения куда-то пойти или что-то сделать.

• Тотальный контроль и требование открытости может маскироваться под заботу, но на самом деле это форма эмоционального насилия и попытка нарушить границы вашего личного пространства.

4. Вы рискуете оказаться в изоляции.

Партнер пытается изолировать вас от друзей и семьи, не дает пользоваться телефоном или машиной, не позволяет искать работу.

• Это является признаком эмоционального насилия и попыткой поставить вас в ситуацию психологической и экономической зависимости от себя.

5. Вас беспрестанно ревнуют.

Ваш партнер — страшный собственник и патологический ревнивец, он может на ровном месте устроить скандал на почве ревности, контролирует ваши звонки, соцсети, общение.

• Такое поведение — это не любовь, это форма эмоционального насилия и попытка подчинить вас себе.

6. Вы регулярно сталкиваетесь с обесцениванием своей личности, своих достижений.

Вам приходится слышать, что в вас нет ничего особенного, что у вас заурядная внешность, а ваши социальные достижения ничего не значат. Вам прямо или косвенно транслируют: «Да кому, кроме меня, ты еще будешь нужен(-на)?!» И порой вы уже даже начинаете думать, что ваш партнер прав, а вы заурядная, тусклая и безнадежная личность.

• Судя по всему, ваш партнер недостаточно уверен в себе, пытается за ваш счет поднять самооценку и, манипулируя вами, привязать к себе.

7. О совместном будущем думать сложно или даже невозможно.

Отличительная особенность здоровых отношений — уверенность в партнере, чувство стабильности и совместные планы на будущее. В дисфункциональных отношениях все иначе: вас связывают не планы на будущее и не совместное настоящее, а разве что прошлое — вы пытаетесь найти оправдание тому, что вы по-прежнему вместе, в каких-то теплых воспоминаниях.

• Если вам сложно, а порой даже страшно задумываться о совместном будущем — это вернейший признак того, что ваши отношения отравляют вам жизнь.

8. Вам пытаются навязать чувство вины.

Вы постоянно оказываетесь в ситуации, когда вас обвиняют в том, что что-то пошло не так, или вы должны оправдываться.

• Ваш партнер склонен избегать ответственности за происходящее, за ваши отношения и является искусным манипулятором, пытаясь получить желаемое и вгоняя в вас чувство вины. Не зря же слова «вина» и «повиноваться» однокоренные.

9. Вспышки неуправляемого гнева.

Даже самый уравновешенный человек может иногда выходить из себя, но это не должно становиться обычным явлением в отношениях. Если ваш партнер легко впадает в гнев, особенно когда уровень злости не соответствует ситуации, то это потенциально опасно.

• Необузданный гнев является предвестником насилия — эмоционального, экономического и физического.

Иллюстратор Alena Tsarkova специально для AdMe.ru

13 признаков того, что у вас нормальные отношения, даже если подруги шепчут обратное

Случается так, что партнер далек от образа героя романтической комедии, друзья и родные его не одобряют, а отношения с ним складываются не совсем так, как вы привыкли. Иногда в голову закрадываются сомнения, не слишком ли он отличается от идеальной половинки, которую вы рисовали себе в голове. Но этот человек относится к вам с любовью, уважением и приносит счастье.

Мы в AdMe.ru проанализировали особенности поведения тех людей, которые не отвечают общепринятым стандартам идеального спутника, но могут кому-то составить идеальную пару.

Партнер не заплатил за вас на первом свидании

Если парень не пытался заплатить за девушку на первом свидании, это необязательно плохой знак. Он может побояться заставить ее чувствовать себя некомфортно, растерялся, или у него на самом деле не оказалось с собой денег.

• Стояла на остановке, ждала маршрутку. Подъезжает дорогая машина, оттуда выходит парень, начинает знакомиться. Я не сторонница такого рода знакомств, поэтому сразу ему отказываю. Он оказался из настойчивых и все минут 20 стоял со мной и не терял надежды. Подходит моя маршрутка, я на радостях, что наконец от него избавлюсь, заскакиваю в нее, а он быстро свою машину на сигнализацию ставит и за мной! В этот битком набитый автобус. Всю дорогу доставал меня, а к концу пути оказалось, что у него нет денег, в машине остались. Ну я-то дама благородная, заплатила за него. Он потом еще вычислил, где я работаю, и раз в неделю стабильно приходил туда. Итог: уже год вместе, готовимся к свадьбе. © Подслушано у девушек / Vk

Проводит время со своими друзьями

Исследования показывают, что здоровая социальная жизнь может снизить уровень стресса, улучшает настроение и благотворно влияет на здоровье. Если у партнера есть друзья, с которыми он проводит время, то он дает другому личное пространство и время побыть со своими друзьями и семьей.

• Мы с мужем порой отдыхаем отдельно: он с друзьями, а я по магазинам и все такое. Это очень полезно иногда делать. Вместе нам тоже классно отдыхается. © Алёна Сокол / Facebook
• Когда начали встречаться с тогда еще будущим мужем, он ходил на встречи с друзьями, там была чисто мужская компания. Мне делать было там нечего, и я, естественно, не ходила с ним. Почему-то все мои друзья этому так удивлялись и спрашивали, мол, неужели я его так легко отпускаю одного. А я всегда отвечала, что я ему, по сути, никто и не хочу и не буду запрещать ему что-либо. Его так задело это «я ему никто», что через 4 месяца сделал предложение. 10 лет уже женаты. © Подслушано — Здесь говорят о тебе / Vk

Не ревнует

Психологи развенчивают миф о том, что ревность — это признак любви. Исследования показали черты людей, которые отличаются повышенной ревностью: низкая самооценка, невротизм, тревожность и эмоциональная нестабильность. Отношения без ревности здоровее, в них проявляется уважение и доверие.

• Руковожу мужским коллективом из 5 парней. Мне 26, я красива и амбициозна. Мы проводим корпоративные тренинги и часто летаем в регионы. Очень раздражают девушки / жены этих парней. У меня с ними ничего нет! Да, мы ходим в кафе, музеи, гуляем в свободное время, ведь у нас есть прекрасная возможность посмотреть разные города. Девушки звонят и выносят мозг своим парням постоянно. Зачем вы встречаетесь, если не доверяете? У меня тоже есть муж и маленькая дочь, но ему и в голову не приходит ревновать. Доверие. © Подслушано — Здесь говорят о тебе / Vk

• Каждый раз, когда мне говорят о ревности и спрашивают, почему я не ревную своего парня, вспоминаю одну ситуацию. Сидим в кафе, мимо проходит официантка с блюдом. Друг: «Ух, какая девушка пошла!» Мой парень: «Ты видела, какое блюдо девушка понесла? Я тоже такое закажу!» © Подслушано — Здесь говорят о тебе / Vk

У него есть свои интересы

Психологи утверждают, что браки успешны в том случае, когда соблюдается баланс между совместным времяпрепровождением и личным пространством. Важно, чтобы у супругов было время для себя: либо заниматься любимым хобби, либо просто отдыхать. Это позволяет сохранять индивидуальность, дает возможность делать то, что нравится, и чувствовать, что у нас есть контроль над своей жизнью.

• У нас с мужем разница в музыкальных вкусах. Он может, конечно, послушать старый Rammstein или Oomph!, но больше любит попсу типа «А-студио». А я предпочитаю метал, классику, этно и нью-эйдж. Договорились, пользуемся наушниками, и никаких проблем. © BeathaNEFOR / AdMe
• Я увлекаюсь лошадьми, мой муж — геймер. Ему нравится, что у меня есть свое хобби, и мне нравится, что у него есть хобби. Я не ожидаю, что он будет проводить часы со мной в конюшне, и он не ожидает, что я буду сидеть с ним за компьютером. Иногда наши хобби пересекаются, и он катается со мной на лошадях, а я играю с ним в игры. © WorldWarRiptide / Reddit

Не покупает вам одежду

Доктор Лиза Фонтес связывает желание мужчины выбирать одежду для своей супруги с манипуляцией и контролем. Если партнер не покупает наряды и обувь, таким образом он проявляет уважение и не пытается подстроить внешний облик девушки под свой вкус.

• Шопинг, о да! С мужиками он несовместим! Лучше его совершать тогда, когда муж на работе, чтобы не слушать брюзжание и поторапливание. © BeathaNEFOR2 / AdMe

Обсуждает ваши недостатки

По мнению психологов, 70 % конфликтов в отношениях никогда не удается разрешить. В основе этих расколов часто лежат качества одного из партнеров, которые раздражают другого. Обсуждение того, что один считает недостатком другого, поможет лучше понять друг друга и избежать конфликтов.

• Мы можем обсуждать что угодно, даже недостатки, при этом мы не оскорбляем, не унижаем и не обижаем друг друга. Общение — это самое главное в здоровых отношениях. © Todbringe98 / Reddit
• Ни один из моих «недостатков» не делал меня человеком, недостойным его. Они были всего лишь частями меня, которые он принял и взял на вооружение. © scherre / Reddit

Спит отдельно от вас

Семейный терапевт Айседора Алман замечает, что многие счастливые пары спят раздельно. У супругов могут быть отдельные кровати, даже свои спальни. Это может быть связано с различным режимом, храпом, синдромом беспокойных ног или другими причинами.

• Я сплю при приоткрытом окне, а мужу все время дует и холодно. Я жаворонок, он сова, вечером он смотрит телевизор до 2 часов ночи, я хочу спать в 22:00. Я сплю чутко, он ворочается, про храп я вообще молчу. Так что, как только появилась возможность спать в разных комнатах, это было прямо счастье. © Лариса Ольхова / Facebook
• Мой во сне руками машет! А храпит так, что соседи попросили его спать в зале! Хорошо, у нас квартиры большие, спальни на другой стороне дома. © Ryta Chamseddine / Facebook

У вас не совпадают взгляды на отдых

Доктор Дебби Хербеник отмечает, что у одного из партнеров может быть большая потребность побыть наедине с собой, при этом близкий человек для него очень дорог. Важно обозначить своей половинке эту необходимость в уединении, чтобы в отношениях не возникало недопониманий.

• Я обожаю в поездках не спать и лазить везде сутками. А ему надо в отпуске банально не двигаться и спать. У нас уменьшилось количество ссор, когда мы начали отдыхать раздельно. Мы разные на 100 %, но когда я перестала его переделывать под себя, а просто начала с упоением слушать, что ему нравится или что его беспокоит, то отношения стали налаживаться. Да, семья — это единство. Но только когда мы принимаем наши несхожести и другой взгляд и начинаем к нему (любимому) относиться с пониманием и детским любопытством — взаимопонимание налаживается. Мы в отношениях 24 года, в браке 15. © Nata Ukhina / Facebook

Один из партнеров необщительный

Автор нескольких книг об интровертах София Демблинг утверждает, что экстраверты и интроверты могут быть счастливы вместе, несмотря на разную потребность в общении. Она советует не бояться произносить фразу «Мне нравится проводить с тобой время, но мне тоже нужно побыть одному».

• Моя жена — экстраверт, и она завладевает вниманием любой комнаты, в которую она входит. А я интроверт, но мы дополняем друг друга, а не ссоримся. © Bayou_Blue / Reddit

Представления партнера о романтике отличаются от общепринятых

Доктор Дэвид Браучер замечает, что не стоит требовать от партнера проявлять свои чувства тем образом, как это принято или нам бы хотелось. У каждого свои представления о любви, основанные на примерах родителей, романах, любовных песнях, телешоу, фильмах. Не давая близкому проявить свои чувства, можно упустить по-настоящему серьезные отношения.

• Мы встречались около месяца, когда неожиданно он повернулся ко мне и говорит: «Я могу разобрать и почистить сливные трубы под твоей раковиной, если хочешь. Я заметил, что раковина опорожняется медленно». Совершенно без подсказки. Именно тогда я поняла, что он серьезно настроен. © Jane9812 / Reddit
• Мы с мужем вместе 5 лет. За это время он ни разу не подарил мне цветы, не делал мне предложения руки и сердца. Мы поехали и купили кольцо вместе. У нас не было свадьбы, и из роддома забрал без шариков, цветов и подарков. Все подруги мне сочувствуют. А я считаю себя самым счастливым человеком! Потому что за 5 лет он подарил мне столько любви и заботы, показал мне мир, многому научил меня. Красивые ухаживания не показатель счастья! © Подслушано — Здесь говорят о тебе / Vk

Хобби партнера не одобряются обществом

Исследования показывают, что люди, хобби которых заставляют работать воображение, добиваются большего успеха. Занятие любимым увлечением в течение одного или нескольких часов каждый день может защитить от деменции в более позднем возрасте.

• Сестра моего парня всегда говорила ему, что он никогда не найдет девушку, потому что ему нравилось играть в видеоигры и это было «по-детски». И что ни одна женщина не хочет встречаться с ребенком. Потом он начал встречаться со мной, и мы вместе играем в видеоигры. © UnsettlingAura / Reddit

Он не спешит делать предложение

По мнению психологов, если мужчина не чувствует стабильности в карьере, его материальное положение неустойчиво, то он может быть не готов жениться. Это не означает, что у него нет серьезных намерений.

• Молодой человек сказал, что не может жениться на мне, потому что не накопил на достойное кольцо. При этом мы вместе уже 7 лет и мне надоело ждать. Наткнулась в инете на статью про равенство полов и подумала: а почему это он должен делать предложение? Купила кольца (зарабатываю больше), вечером осуществила план. Офигел, но согласился. © Подслушано — Здесь говорят о тебе / Vk

Партнер забывает про важные даты и дни рождения

Неважно, длятся отношения несколько месяцев или лет, когда близкие забывают важные даты, это наносит удар по чувству уверенности в себе. Лучше не держать в себе обиду, а напомнить своему партнеру о дне рождения или годовщине отношений, чтобы дать ему шанс исправить ситуацию.

• Он забывает обо всем. Но однажды он показывал мне что-то на своем телефоне, и я увидела, что у него в заметках собраны мелочи, которые я люблю. © hiscutiebaby / Reddit

А есть ли у вашего спутника какие-то необычные привычки или хобби?

6 «ненормальных» правил, которые действуют в любых здоровых отношениях

Идеализация зачастую становится на пути крепких и здоровых отношений. Именно она заставляет людей думать, что все конфликты до единого должны разрешаться, что отпустить — значит сдаться и что желание проводить время врозь — это непременно тревожный звонок. Однако реальность вносит свои коррективы, и все эти устоявшиеся стереотипы оказываются не только в корне неверными, но и вредоносными.

Мы в AdMe.ru изучили мнения специалистов и психологов, которые на первый взгляд кажутся спорными, но в конечном счете подтверждаются исследованиями и статистикой. И решили сделать выдержку из 6 правил, которые многие игнорируют или не признают, а зря.

Итак, оказывается, что нормально…

…оставлять конфликты неразрешенными

В понятие истинной любви многие люди ошибочно вкладывают некую идеальность, а значит, отсутствие конфликтов или как минимум умение их решать. Однако в реальности разногласия есть у всех, и разница лишь в подходе к ним.

Так, небезызвестный профессор психологии Джон Готтман утверждает, что у многих счастливых пар непременно есть проблемы, которые они не разрешают десятилетиями. В то время как менее мудрые партнеры стремятся во что бы то ни стало разобраться в каждой мелочи, лишь усугубляя напряжение в общении, другие, напротив, не хотят менять друг друга, меньше значения придают ерунде и всегда ищут пути к компромиссам.

…не поддаваться романтическим иллюзиям

Еще один удар по романтикам — это исследования, согласно которым люди, ориентированные на безупречную любовь и поиск непременно родственной души, редко способны на продолжительные и крепкие отношения. При этом на их фоне даже браки по расчету имеют большие шансы на успех.

Все дело в том, что в таких браках люди не ослеплены иллюзиями. Они готовы к тяжелому труду, знают, что потребуются усилия. Людям же первого типа присуща неспособность к борьбе, изменениям, упорству, ведь с родственной душой все по идее должно быть просто. Мечта о безупречной любви в целом достаточно ленива. Она не подразумевает работы над отношениями и сложностей. Зато любое отступление от идеала сильно бьет романтику по нервам и довольно легко склоняет к бегству.

…игнорировать чужие советы об отношениях

При возникновении споров люди зачастую склонны обращаться за советом. Родственники, друзья, иногда даже коллеги привлекаются к решению личных проблем. Может казаться, что собирать разные точки зрения правильно для объективной оценки ситуации. Но на самом деле взгляд со стороны всегда субъективен и редко полезен.

Во-первых, как бы хорошо вас ни знали, другие люди все равно не видят полную картину. Во-вторых, информация проходит как минимум пару этапов искажения: сначала вы исказили ее при пересказе, потом слушатель искажает ее соответственно своему опыту и убеждениям. На выходе получается смесь предрассудков, которая к реальности не имеет никакого отношения. Исходя из этого, лучше всего либо стараться оставлять вопросы отношений в интимном поле двоих людей, либо же обращаться к специалистам.

…отдыхать раздельно

Почему-то желание провести время врозь является одним из самых устоявшихся страхов. Зачастую его связывают с эгоизмом, ассоциируют с рушащимися отношениями и нездоровой усталостью друг от друга. В реальности же умение сохранить личное пространство и порой разлучаться друг с другом не только нормально, но и полезно для чувств.

В какой бы мере паре ни было комфортно вместе, жизнь в режиме сиамских близнецов лишает обоих множества свежих впечатлений. Более того, людей, которые долго находятся в браке, расстояние, напротив, способно скрепить получше любого совместного опыта. Во-первых, потому что так они получают шанс соскучиться друг по другу, что обычно довольно проблематично в рамках одной квартиры. Во-вторых, у обоих появляется больше интересных тем для обсуждения и меньше времени на придирки.

…увлекаться другими людьми

Сразу оговоримся: речь идет не об изменах. За решение, как поступить по отношению к объекту своего интереса, вы ответственны полностью. Но зато сами по себе чувства человеком не контролируются, возникают автоматически и не несут в себе никакого вреда, считают психологи.

В конце концов, вступая в брак, люди не лишаются способности замечать симпатичных людей и испытывать эмоции. Более того, подобное общение, не переходящее границ, и чужое внимание, как ничто другое, заставляет человека чувствовать себя привлекательным и живым. Важно в данной ситуации лишь одно — проследить, поменялось ли что-то в вашем отношении к постоянному партнеру. Если вы любите его как прежде, наравне со сторонним увлечением, и так же наслаждаетесь общением, то бояться нечего.

…допускать теоретическое расставание

Этот пункт несколько созвучен со вторым. Но если в том акцент делался на способности работать и преодолевать, то здесь речь, очевидно, о готовности отпустить. Увы, отношениям иногда не суждено продлиться до старости. Люди не всегда развиваются одинаково, и порой единственный правильный выход — отпустить, чтобы сохранить друг о друге только теплые воспоминания и не превратить отношения в парад разочарований, боли и потери времени.

Трезвый взгляд на вещи, отсутствие слепой идеализации и жертвенности, способность вовремя отступить — вот что позволяет цельным личностям устанавливать четкие границы дозволенного и не выставлять свои потребности на второй план. И именно благодаря этим качествам, вкупе с внутренней независимостью, им удается построить крепкие отношения, основанные на взаимоуважении.

Вы придерживаетесь каких-то из этих правил в своих отношениях? Что еще вы могли бы посоветовать молодым парам, отталкиваясь от собственного опыта?

Еще предстоит пройти долгий путь?

Hou & Wang

Мнение эксперта. Drug Metab. Toxicol. (2008) 4 (6) 769

биодоступность. Comb Chem High

Throughput Screen 2008; В прессе

18. Фагерхольм У. Прогнозирование фармакокинетики человека

: всасывание в желудочно-кишечном тракте

. J Pharm Pharmacol

2007; 59: 905 -16

19. Norinder U, Haeberlein M. Вычислительные подходы

к предсказанию распределения

кровь-мозг.Adv Drug

Deliv Rev 2002; 54: 291-313

20. Ekins S, Ecker GF, Chiba P, et al.

Будущие направления для транспортера наркотиков

Моделирование. Xenobiotica 2007; 37: 1152-70

21. Джоливетт Л.Дж., Экинс С. Методы

, прогнозирующие метаболизм лекарственных средств человека.

Adv Clin Chem 2007; 43: 131 -76

22. Гола Дж., Обрезанова О., Шампнесс Е,

и др.Прогнозирование свойств ADMET: состояние

и текущие проблемы.

Qsar Comb Sci 2006; 25: 1172-80

23. Пэрротт Н., Пакеро Н., Коассоло П.,

et al. Оценка полезности

физиологических моделей фармакокинетики

в раннем открытии лекарств

. J Pharm Sci 2005; 94: 2327-43

24. Hou TJ, Xia K, Zhang W, et al. ADME

оценка в области открытия лекарств.4. Прогноз

растворимости в воде на основе метода вклада атомов

. J Chem Inf

Comp Sci 2004; 44: 266-75

25. Йоргенсен В.Л., Даффи Э.М. Прогнозирование растворимости лекарственного средства

по структуре. Adv Drug

Deliv Rev 2002; 54: 355-66

26. Доступно по адресу: www.fda.gov/cder/OPS/

BCS_guidance.htm

27. Fagerholm U. Оценка и предложено

улучшений системы классификации Biopharmaceutics

(BCS ).

J Pharm Pharmacol 2007; 59: 751-7

28. Yazdanian M, Briggs K, Jankovsky C,

et al. Определение

«высокой растворимости» в текущем Руководстве FDA по системе биофармацевтической классификации

может быть слишком строгим для кислых лекарств.

Pharm Res 2004; 21: 293-9

29. Ялковский Ш., Валвани СК. Растворимость

и разделение 1. Растворимость

неэлектролитов в воде.J Pharm Sci

1980; 69: 912-22

30. Джайн Н., Ялковский Ш. Оценка растворимости в воде

I. Применение к органическим неэлектролитам

. J Pharm Sci

2001; 90: 234-52

31. Хуусконен Дж., Сало М., Таскинен Дж. Прогноз растворимости лекарственных средств в воде

на основе молекулярной топологии

и моделирования нейронной сети

. J Chem Inf Comp Sci

1998; 38: 450-6

32.Абрахам М.Х., Ле Дж. Корреляция и прогноз

растворимости соединений

в воде с использованием измененного отношения энергии сольватации

. J Pharm Sci 1999; 88: 868-80

33. Йоргенсен В.Л., Даффи Э.М. Прогноз

растворимости лекарств на основе моделирования методом Монте-Карло

. Bioorg Med Chem Lett

2000; 10: 1155-8

34. МакЭлрой Н.Р., Jurs PC. Прогноз

водной растворимости

гетероатомсодержащих органических

соединений на основе молекулярной структуры.

J Chem Inf Comp Sci 2001; 41: 1237-47

35. McFarland JW, Avdeef A, Berger CM,

et al. Оценка растворимости в воде

кристаллических соединений только по их химической структуре

. J Chem Inf Comp Sci

2001; 41: 1355 -9

36. Лю Р.Ф., Сунь Х.М., Со СС. Разработка

количественных соотношений структура-свойство

моделей для ранней оценки ADME

в открытии лекарств.2. Гематоэнцефалический барьер

проникновение. J Chem Inf Comp Sci

2001; 41: 1623-32

37. Тетько И.В., Танчук В.Ю., Кашева Т.Н.,

и др. Оценка растворимости в воде

химических соединений с использованием индексов E-состояния.

J Chem Inf Comp Sci 2001; 41: 1488 -93

38. Энгквист О., Вреде П. Высокая производительность,

in silico предсказание растворимости в воде

на основе одно- и двумерных дескрипторов

.J Chem Inf Comp Sci

2002; 42: 1247-9

39. Ян А.Х., Гастайгер Дж. Прогнозирование водной растворимости органических соединений

на основе

на основе представления трехмерной структуры. J Chem

Inf Comp Sci 2003; 43: 429-34

40. Бутина Д., Гола ЖМР. Моделирование растворимости в воде

. J Chem Inf Comp Sci

2003; 43: 837-41

41. Goller AH, Hennemann M, Keldenich J,

et al.In silico предсказание растворимости буфера

на основе квантово-механических дескрипторов,

HQSAR и топологии.

J Chem Inf, модель 2006 г .; 46: 648 -58

42. Huuskonen J. Оценка растворимости

в воде для разнообразного набора органических соединений

на основе молекулярной топологии.

J Chem Inf Comp Sci 2000; 40: 773 -7

• Важная работа по предсказанию

растворимости в воде.

43. Нирмалахандан Н.Н., Speece RE.

Прогноз водной растворимости органических

химических веществ на основе молекулярной структуры.

2. Применение для Pnas, Pcbs, Pcdd и т. Д.

Environ Sci Technol 1989; 23: 708 -13

44. Suzuki T. Разработка системы автоматической оценки

как для коэффициента распределения

, так и для растворимости

в воде. J. Comput Aid Mol Des

1991; 5: 149-66

45.Klopman G, Wang S, Balthasar DM.

Оценка растворимости в воде органических молекул

по групповому вкладу

подход: приложение к изучению биодеградации

. J Chem Inf Comp Sci

1992; 32: 474 -82

46. Клопман Г., Чжу Х. Оценка растворимости органических молекул в воде

с помощью метода группового вклада

. J Chem

Inf Comp Sci 2001; 41: 439-45

47.Ван Дж. М., Круди Дж., Хоу Т. Дж. И др.

Разработка надежных водных моделей растворимости

и их применение

в анализе лекарств. J Chem Inf Model

2007; 47: 1395-404

48. Кюне Р., Эберт РУ, Шурманн Г.

Выбор модели на основе структурного сходства

— Описание метода и применение

для прогнозирования растворимости в воде.

J Chem Inf, модель 2006 г .; 46: 636 -41

•• Сравнение нескольких моделей для

, предсказывающих растворимость в воде.

49. Мейлан WM, Ховард PH. Оценка

log P с атомом / фрагментами и водой

Растворимость

с log P. Perspect Drug Discov

2000; 19: 67 -84

50. Марреро Дж., Гани Р. Оценка

на основе группового вклада распределения октанол / вода

Коэффициент

и растворимость в воде.

Ind Eng Chem Res 2002; 41: 6623-33

51. Huuskonen J. Оценка растворимости в воде

на основе индексов электротопологического состояния

атомного типа.

Environ Toxicol Chem 2001; 20: 491-7

52. van de Waterbeemd H, Kansy M.

Водородная способность связывания и проникновение в мозг

. Chimia 1992; 46: 299-303

53. Палм К., Стенберг П., Лутман К. и др.

Полярные молекулярные поверхностные свойства предсказывают

всасывание лекарств в кишечнике у

людей. Pharm Res 1997; 14: 568-71

54. Grass GM, Sinko PJ.Влияние разнообразных наборов данных

на прогностическую способность моделей

ADME при открытии лекарств.

Drug Discov Today 2001; 6: S54 -61

55. Hou TJ, Wang JM, Zhang W и др. ADME

оценка в области открытия лекарств. 7. Прогнозирование перорального всасывания

путем корреляции и экспертное заключение

. Drug Metab. Toxicol. Загружено с informahealthcare.com Калифорнийским университетом в Сан-Диего

Только для личного использования.

ADME — обзор | Темы ScienceDirect

ADME

Абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция

AMI

Острый инфаркт миокарда

ARDS

Острый респираторный дистресс-синдром

Руководство по нормативам ARDS

ATMP

Лекарственный препарат для расширенной терапии (ЕС)

BGTD

Директорат биологических и генетических терапий (Канада)

BLA

9000SEong

2 Biologics License Applications (США)

энцефалопатия

CAT

Комитет по передовой терапии (ЕС)

CBER

Центр оценки и исследований биологических препаратов (США)

CBTE

Центр исследования крови и тканей CDER

Центр оценки лекарственных средств и исследований (США)

CDRH

Центр устройств и радиологического здоровья (США)

CERB

Центр оценки радиофармпрепаратов и биотерапевтических средств (Канада)

9034 9034

Свод федеральных нормативных актов (США)

cGMPs

Текущая надлежащая производственная практика

CHF

Застойная сердечная недостаточность

CHMP

Комитет по лекарственным средствам для человека (EU)

9035

Химия, производство и контроль

CQAs

Критические атрибуты качества

CRO

Контрактные исследовательские организации

CTA

Заявка на клиническое испытание (Канада)

разрешение (ЕС)

CTBP

Продукты на основе клеток и тканей (Япония)

CTD

Общий технический документ (ICH)

DIN

Идентификационный номер лекарства (Канада)

000 DP

Лекарственный продукт

DS

Лекарственное вещество

EFTA

Европейская ассоциация свободной торговли

EMA

European Medicines Agency

Ph.Евро.

Европейская фармакопея

ЕС

Европейский Союз

EUTCD

Директивы ЕС по тканям и клеткам

FDA

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США)

Закон об административной поправке 2007 г. (США)

FDAMA

Закон о модернизации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США)

GCP

Надлежащая клиническая практика

GLP

Надлежащая лабораторная практика

Надлежащая производственная практика

GTMP

Лекарственный препарат для генной терапии (ЕС)

GVHD

Болезнь трансплантата против хозяина

HCT / Ps

Клетки, ткани и клеточные и тканевые продукты человека ( США)

ICH

Международная конференция по га Мониторинг технических требований для регистрации лекарственных средств для человека

IMP

Исследуемый лекарственный препарат

JP

Японская фармакопея

MA

Заявка на маркетинг

MA835A ЕС)

MAH

Держатель регистрационного удостоверения

MCB

Главный банк клеток

MFDS

Министерство здравоохранения и безопасности (Корея)

MHLW 8

Министр труда and Welfare (Япония)

МСК

Мезенхимальные стромальные клетки

NCA

Национальный компетентный орган (ЕС)

NOC

Уведомление о соответствии (Канада)

47 Уведомление о соответствии условиям ons (Канада)

OCTGT

Управление клеточной, тканевой и генной терапии (США)

ODA

Закон о лекарствах для сирот (США)

OOPD

Управление разработки продуктов для сирот США

ORA

Управление по нормативным вопросам (Канада)

PAA

Закон о фармацевтике (Корея)

PAFSC

Совет по вопросам фармацевтики и пищевой санитарии (Япония)

Закон о PHS

Закон об услугах общественного здравоохранения (США)

PMDA

Агентство по фармацевтике и медицинскому оборудованию (Япония)

Закон о PMD

Закон о фармацевтических препаратах и ​​медицинских изделиях (Япония)

PSUR

Обновление отчета по безопасности

RMP

Регенеративные лекарственные средства (Япония)

SCTMP

Лекарственное средство для терапии соматических клеток (ЕС)

SME

Малые и средние предприятия (ЕС)

TEP

Тканевая инженерия (ЕС)

TGA

Управление терапевтическими товарами ( Австралия)

США

США

USP

Фармакопея США

WCB

Рабочий банк клеток

ADME-Space: новый инструмент для изучения медицинских химиков 9 ADME-Space Обзор

В нашей процедуре любая данная молекула подвергается проецированию на двадцать моделей QSPR для различных биологических свойств: результаты этих прогнозов составляют профиль ADME и обеспечивают его молекулярное описание.Исходя из этого, мы получаем позицию на карте SOM, так что молекула может быть назначена узлу, и все свойства, ранее назначенные этому узлу, действительны также для проецируемой молекулы.

In silico models

Модели из общедоступных данных включали ингибирование мембранных белков, ответственных за активный транспорт лекарств (отток: Pgp, BCRP; и приток: OCT2, OATP1B1), а также распознавание Pgp и BCRP. На основании общедоступных данных были смоделированы два дополнительных свойства: тип клиренса (почечный или метаболический) ¹⁰ и максимальная рекомендуемая суточная доза (MRDD) ²⁶ .Модели воздействия или ингибирования CYP были доступны в Servier (на основе внутренних данных для конкретных изоформ CYP: влияние 1A2, 2D6, 3A4 ¹¹ и ингибирование 1A2, 2C9, 2D6, 3A4), in vitro метаболических стабильность у крыс, мышей и людей, прогнозы кишечной абсорбции на основе экспериментов с Caco2 и проницаемость мозга у грызунов. Во всех этих случаях наборы данных насчитывали сотни молекул, тогда как более крупные наборы данных (тысячи молекул), разработанные с использованием собственных данных Сервье, завершают список моделей in silico.

Разработка и проверка моделей

Мы использовали тщательно отобранные наборы данных из научной литературы для всех свойств (ингибирование Pgp ¹³ , распознавание Pgp ²⁷ , ингибирование OCT2 ²⁸ , ингибирование OATP1B1 ²⁹ , клиренс ¹⁰ MRDD ²⁶ ), за исключением ингибирования и распознавания BCRP, для которого мы курировали коллекцию, используя данные из нескольких статей. Основой классификационных исследований QSPR была категориальная классификация соединений, основанная на экспериментальных показателях, как было предложено авторами тщательно отобранных коллекций (в основном IC ₅₀ или процент ингибирования).Из исходных коллекций мы также взяли обучающую / тестовую выборку, чтобы сравнить наши результаты с результатами авторов исходных моделей (см. Раздел «Методы» и таблицу 1).

Таблица 1 Информация о моделях In silico.

Для общедоступных наборов данных химические структуры были получены как SMILES из исходных статей или, если они недоступны, из PubChem ³⁰ , тогда как для частных наборов данных структуры взяты из внутренней базы данных Сервье.SMILES были преобразованы в 3D-структуры (формат sdf) с помощью программного обеспечения Marvin v6.2.1 ³¹ . Последовательно использовали программу MoKa ^{32, 33} для получения наиболее распространенных таутомеров и протомеров при pH 7,4 для каждой структуры.

С помощью программного обеспечения VolSurf + ³¹ мы импортировали молекулярные структуры и создали X-матрицу молекулярных дескрипторов (подробно описаны в другом месте) ^34,35,36,37 , которые прошли контролируемые процедуры классификации, описанные ниже.

Для всех моделей ответ был типа -1 / 0 / + 1, и было применено несколько классификаторов. Для общедоступных наборов данных мы протестировали различные методы регрессии и классификации, реализованные в scikit-learn (библиотека Python с открытым исходным кодом для интеллектуального анализа и анализа данных) ³⁸ . Различные классификаторы были объединены таким образом, что только консенсус различных методов дает окончательную классификацию. Данные, поступающие из сборников литературы, всегда подвержены проблемам воспроизводимости: сравнение данных не так тривиально из-за различных используемых экспериментальных протоколов.В этой сложной области ожидается, что консенсус между моделями будет более надежным и точным при прогнозировании ^{39, 40} . В частности, наш подход консенсуса моделей обеспечивает исключение (при проектировании внешней молекулы) сомнительных случаев, для которых предсказания различных моделей расходятся. В общем, при объединении различных методов полное согласие или согласование 80% моделей (например, 4 из 5) гарантировало окончательное присвоение класса либо «-1», либо «+1», тогда как неопределенность (как упомянутые сомнительные случаи с согласованием только 3 из 5 моделей) привели к неопределенным прогнозам (присвоение «0»).

Для ингибирования и распознавания Pgp и BCRP, ингибирования OCT2, а также очистки и MRDD мы использовали комбинацию некоторых из следующих методов: случайный лес (RF), опорные векторные машины (SVM), ada boost (AB), линейный дискриминант. анализ (LDA), повышение градиента (GB), дерево решений (DT) и классификатор дополнительных деревьев (ETC). Вместо этого в случаях моделей ингибирования OATP1B1 (общедоступные данные) и проницаемости мозга (частные данные) мы использовали PLS, и сравнение предсказанного Y с заданными пороговыми значениями использовалось для окончательного назначения класса.

Все модели, разработанные в Сервье, были основаны на внутренних данных рутинных экспериментов, в которых использовался один и тот же экспериментальный протокол (см. Раздел «Методы»). Мы использовали Knime ⁴¹ для дескрипторов X-матрицы, полученной с помощью VolSurf +, и были выбраны наиболее многообещающие методы: RF для Caco2, участие CYP3A4 и ингибирование CYP1A2 и SVM для всех остальных. Для каждой модели была определена область применимости, и тем соединениям, которые были предсказаны вне этой области, был присвоен «0» как предсказанный класс.Эффективность модели оценивалась с использованием простого внешнего набора данных и вычисления точности балансов или коэффициента Мэтью для несбалансированного набора данных.

Наиболее важные детали моделей (какие методы использовались для достижения консенсуса) приведены в таблице 1, тогда как характеристики моделей при внешней проверке показаны на рис. 1, и можно найти более подробную техническую информацию о параметрах, используемых для каждой модели. в таблицах дополнительной информации S1 – S7. В целом модели сопоставимы с моделями, разработанными в оригинальных статьях: по сравнению с опубликованными характеристиками наши результаты по крайней мере так же хороши по точности, как и исходные.В некоторых случаях X-описание было таким же (VolSurf +), и мы только изменили статистическую обработку матрицы, объединив классификаторы и используя консенсус прогнозов. Таким образом, ожидаемая хорошая точность, достигаемая нашими моделями, не входит в основные моменты данной статьи.

Рисунок 1

Значения точности, достигаемые каждой моделью с внешними наборами для проверки. Для модели CACO2 PERM указанное значение соответствует коэффициенту корреляции Мэтью.

ADME-Space development

Здесь мы представляем новый вид дескриптора: предсказанные свойства ADME; прогнозы для одиночных моделей QSPR представляют собой категориальные значения, с тремя значениями, доступными для каждого свойства: высокое («1»), низкое («-1») или неопределенное («0»).В качестве примера, рассматривая модель ингибирования для Pgp, молекула, предсказанная как ингибитор, принимает значение «1», молекула, предсказанная как неингибитор, принимает значение «-1», тогда как значение «0» обозначает молекулы, которые модель не смогла классифицировать, поэтому были отмечены как неопределенные. В таблице 2 приведен полный список таких классов.

Таблица 2 Прогноз, присвоенный произвольно для каждого категориального выхода модели.

Для создания ADME-Space мы использовали подход самоорганизующейся карты (SOM) ²⁵ .SOM — это тип искусственной нейронной сети, которая конденсирует информацию, содержащуюся в размерной матрице n , в двухмерную карту, где объекты сгруппированы по-разному, в зависимости от их X-описания. Алгоритм SOM ​​недавно был применен (некоторыми из нас) для определения области применимости для прогнозирования времени удерживания UPLC-MS ⁴² , а также для нескольких (и различных) областей исследований, включая структурный анализ субкластеров ²⁸ , виртуальный скрининг на основе лигандов ⁴³ и анализ стыковочно-связывающей полости ⁴⁴ .

Приблизительно 26000 молекул Сервье было извлечено из внутренней базы данных после фильтрации соединений по молекулярной массе (с сохранением, только если 100

Учитывая, что мы использовали 20 свойств ADME для создания пространства, при рассмотрении двух потенциальных уровней активности для любого свойства (следовательно, без учета серой зоны, определяемой уровнем ‘0’), исчерпывающий набор всех возможных комбинаций будет насчитывать 2 ²⁰ , то есть более миллиона различных отпечатков ADME. С этой точки зрения, SOM-карта ADME-Space является мощным упрощением, поскольку 2500 узлов учитывают все возможности. Конечно, будут существовать молекулы с профилем ADME далеко от всех узлов: они в любом случае будут связаны с узлом, но расстояние молекула-узел будет достаточно большим, чтобы метод не давал прогнозов для этой молекулы.Эти молекулы можно рассматривать как выбросы по сравнению с набором, использованным для построения карты. Также существуют узлы, которые невозможно заполнить, потому что их вектор нереалистичен (узлы ВЫКЛ). Они являются «переходными» узлами между реалистичными областями. ADME-Space представляет собой ансамбль слоев (см. Рис. 2), каждый из которых представляет собой распределение на карте определенного свойства ADME. Во всех слоях узлы имеют цветовую кодировку в соответствии с прогнозируемым свойством, и области с определенными границами очевидны, где зеленые узлы содержат молекулы с положительными значениями, красные узлы — молекулы с отрицательными значениями, а желтые узлы представляют области неопределенности (для полный набор графиков распределения свойств, см. дополнительную информацию на рисунке S1).Учитывая идеальное перекрытие слоев, вектор, который перпендикулярно проходит через все слои, определяет профиль каждого узла. На рисунке 2 показано графическое представление отпечатка ADME для узла «44_28». Для данного узла можно узнать количество молекул внутри узла (в данном случае 189) и извлечь их профиль. В этом примере предсказывается, что молекулы обладают низкой метаболической стабильностью у всех трех рассмотренных видов (человек, крыса и мышь), в основном из-за CYP3A4, а не других изоформ CYP, и клиренс является метаболическим, а не почечным.Другая информация касается высокой проницаемости как в Caco2, так и в головном мозге, а также низкой MRDD. Наконец, есть два предупреждения о возможных побочных реакциях на лекарства (НЛР) из-за ингибирования Pgp и OCT2. Следовательно, соединения, предсказанные в этом узле, должны быть дополнительно изучены in vitro с анализами ингибирования Pgp и OCT2, чтобы проверить потенциальные нежелательные реакции.

Рисунок 2

Отпечаток ADME для узла 44_28. Многослойное представление ADME-Space (вверху) позволяет сравнивать карты для получения дополнительных свойств.Отпечаток ADME отдельного узла — это вектор, который проходит через карты для всех свойств. Его можно представить с помощью уникальной диаграммы (внизу), потому что для данного узла три разрешенных значения соответствуют внешнему кругу (+1), внутреннему кругу (0) и центральной точке (-1).

ADME-Space validation

Сравнение распределений предсказанных и эффективных свойств для используемых моделей in silico может дать первое представление о надежности пространства.На карту проецировались реальные структуры, для которых были известны экспериментальные данные. Затем они были окрашены либо по значению in silico, предсказанному моделями, либо по соответствующему экспериментальному значению. Как показано на фиг. 3 с метаболической стабильностью у человека и ингибированием 3A4, формы для предсказанных и экспериментальных данных очень похожи. Это связано с качеством моделей, а также подтверждает точность дескрипторов. Кроме того, это показывает, как экспериментальные свойства скважин распределены на одной карте.Аналогичные формы распределений наблюдались и для других свойств.

Рисунок 3

Сравнение прогнозируемого и экспериментального распределений для CYP3A4 INHIB и METASTAB человека. Неопределенные узлы окрашены в желтый цвет.

Приложения ADME-Space

Учитывая многослойную структуру SOM, два или более свойства ADME легко сопоставимы: это помогает осуществлять одновременный мониторинг, необходимый для управления проектами оптимизации ADME, в которых мы можем сосредоточиться на областях карты, характеризуемых отсутствие ингибирования цитохромов и переносчиков, наряду с низким метаболизмом или высокой проницаемостью, чтобы упомянуть несколько.

Ниже мы приводим несколько примеров, чтобы показать, как ADME-Space может быть использован при разработке лекарств, чтобы решить, какие in vitro ключевые эксперименты с ADME могут быть проведены в следующий раз. Стандартные эксперименты ADME часто включают метаболическую стабильность, клиренс и проницаемость и дают общее представление о наиболее важных процессах. Помимо этих экспериментов, может потребоваться другая важная информация (влияние различных цитохромов, механизмы абсорбции, влияние транспортных белков), но выполнение всей панели слишком сильно увеличит затраты.Таким образом, предупреждения от ADME-Space могут направлять выбор дополнительных экспериментов для выполнения, чтобы минимизировать затраты на исследования при оптимизации профиля ADME для NME.

Наконец, мы использовали ADME-Space для проектирования внешних соединений, небольшую серию аналогов, разработанных для подавления бактериального оттока насоса NorA, и набор соединений, измеряющих экспериментальную растворимость (растворимые и нерастворимые молекулы). Полученные результаты обсуждаются ниже.

Приложение 1: фокус на проницаемость и активный транспорт

Отходящие белки могут модулировать всасывание лекарств в кишечнике, по оценкам in vitro с использованием клеток Caco-2.На рисунке 4 сравниваются карты проницаемости и транспорта Caco-2, опосредованного Pgp и BCRP. Примечательно, что мы наблюдали похожий профиль карт для низкой проницаемости (красный) и высокого переноса (зеленый) по Pgp. Профиль BCRP отличается, но существуют некоторые пересекающиеся области. Таким образом, мы определили три основных области (обведены черным кружком и отмечены как A, B и C), которые соответствуют областям с низкой проницаемостью, окрашенным задействованным оттоком белка. Например, сообщается о трех публичных молекулах, взятых из DrugBank ⁴⁵ , спроецированных на пространство и расположенных в этих трех областях.В соответствии с нашими выводами, для молекулы DB01203 DrugBank сообщает о низкой абсорбции и транспорте Pgp. Два других являются экспериментальными препаратами, для которых нет дополнительной информации ADME. Согласно картам, Pgp можно предположить как основную причину низкой проницаемости соединений области A (фиолетовые клетки), и то же самое можно предположить для BCRP (оранжевые клетки) для соединений области C. С другой стороны, низкая проницаемость соединений из области B может рассматриваться как смешанный эффект обоих переносчиков (черных клеток).В целом, этот результат согласуется с экспериментальным открытием, согласно которому молекулы с низкой проницаемостью в экспериментах с Caco-2 могут эффективно транспортироваться транспортными белками ⁴⁶ . Общий результат экспериментов с Caco-2 заключается в том, задействован ли активный транспорт, но не какой белок за него отвечает. Таким образом, карты могут помочь в проведении экспериментов с Pgp, BCRP, обоими белками или даже ни с одним из них. Дополнительным доказательством карт является единственное частичное перекрытие карт Pgp и BCRP, которое отражает разнообразие субстратов ⁴⁷ .Мы также наблюдали, в незначительной степени, несовпадающие области (не показаны), где низкая проницаемость молекул не является следствием оттока белков, но может быть следствием других факторов (таких как, просто, высокая полярность).

Рисунок 4

Первый ряд диаграмм представляет распределение SOM для проницаемости Caco2 (зеленый: проницаемый; красный непроницаемый), распознавания PGP (зеленый: субстрат; красный: не-субстрат) и распознавания BCRP (зеленый: субстрат). ; красный не-подложка), тогда как желтые узлы указывают, где свойство не может быть определено (неопределенно).Диаграммы во второй строке были получены путем фильтрации диаграмм в первой строке: мы оставили только узлы с низкой проницаемостью (красный) или с высоким активным транспортом (зеленый, субстраты PGP и BCRP). Содержимое карт объединено, и мы сообщаем на итоговой диаграмме три региона, отмеченные кодами ( A ​​ — C ). Они содержат узлы, которые соответствуют низкой проницаемости Caco2 и высокому транспорту PGP / BCRP, и разные цвета позволяют видеть, какие белки задействованы: фиолетовые узлы только для транспорта Pgp, оранжевые узлы только для транспорта BCRP, черные узлы для обоих белков.

Приложение 2: фокус на метаболизм

Метаболизм лекарств регулируется несколькими ферментами, при этом цитохром P450 часто играет ключевую роль. Однако знать, какая изоформа CYP участвует, так же важно, как и знать, участвует ли CYP или нет. На рисунке 5 представлена ​​карта метаболической стабильности человека с таковой для различных изоформ CYP (1A2, 2D6 и 3A4, вклад в метаболизм). Как и в предыдущем примере, выделены только некоторые области: те, в которых молекулы прогнозируются как нестабильные и по крайней мере с одной изоформой CYP «сильно вовлеченной».Неудивительно, что CYP3A4 (голубые узлы) распределен по большей части карты, тогда как CYP1A2 (оранжевые узлы) отвечает за метаболизм соединений, которые находятся в верхнем правом углу карты. Черные узлы соответствуют случаю двух или более вовлеченных изоформ, тогда как очень немногие розовые узлы специфичны для CYP2D6.

Рис. 5

Комбинированная карта, раскрашенная значением CYP. Сообщается только о нестабильных узлах в человеческом распределении METASTAB.

Таким образом, это сравнение дает информацию об общей скорости метаболизма (в данном случае высокая скорость) и о количестве задействованных ферментов (какой цвет).В случае, когда в метаболизме участвует только один фермент, более актуален риск лекарственного взаимодействия (из-за уменьшения воздействия из-за ингибирования метаболизма). С другой стороны, риск DDI ниже, когда задействованы два или более ферментов. Наконец, когда задействовано более одного фермента, SAR для in silico предсказания метаболитов гораздо более опасен. Конечно, то, что показано на рис. 5, является упрощением проблемы, в то время как количество возможных задействованных изоформ больше, и даже в этом случае есть области несоответствия.В частности, существуют области пространства, в которых узлы характеризуются низким метаболизмом, но также высокой вовлеченностью одной из изоформ, 1A2, 2D6 или 3A4 (данные не показаны). Это не является неожиданным, учитывая тип данных, используемых для моделей импликации CYP (процент клиренса одной изоформы, деленный на общий микросомальный клиренс). Учитывая длительные эксперименты, наш подход предоставляет альтернативу для ускорения предложения некоторых решений.

Приложение 3: внимание к биодоступности и риску лекарственного взаимодействия

Пример, представленный на рис.6 касается обнаружения в пространстве областей с оптимальным (зеленый) и неоптимальным (красный) риском ADME и DDI. Для упрощения мы рассмотрели только четыре характеристики: проницаемость Caco-2, метаболическая стабильность человека, распознавание Pgp и количество ферментов, участвующих в метаболизме, но процедуру можно повторить с еще большим количеством свойств. После объединения карт мы наблюдаем «рискованные» узлы (низкая абсорбция, низкая метаболическая стабильность, участие только одного цитохрома и распознавание Pgp), а также «безопасные» узлы (высокая абсорбция, высокая метаболическая стабильность, участие более одного цитохрома. и нет распознавания Pgp).Первые два свойства предполагают биодоступность лекарств, в то время как другие могут предвидеть риск лекарственного взаимодействия. Частично лекарственное взаимодействие происходит из-за ингибирования метаболизма лекарства совместно вводимым соединением. Обычно риск снижается, когда увеличивается количество ферментов, участвующих в метаболизме препарата. Вероятность полной блокады метаболизма лекарства снижается, если задействованы как минимум два или более фермента метаболизма. Если один из них подавлен, у препарата есть шанс метаболизироваться другим.Принимая во внимание, что, когда задействован только один фермент, и он ингибируется, риск лекарственного взаимодействия может быть важным. Точно так же ингибирование Pgp совместно вводимым соединением увеличивает воздействие на организм его субстратов и, следовательно, риск DDI.

Рисунок 6

Области ADME-Space с оптимальными (зеленый) и неоптимальными (красный) функциями ADME.

Что касается только что описанного случая, на рис. 6 показаны две молекулы DrugBank, обладающие этими противоположными характеристиками.Информация, представленная в DrugBank для DB01254, заключается в том, что он интенсивно метаболизируется, в основном, с помощью CYP3A4 и является субстратом Pgp. Для DB00487 предоставлена ​​единственная информация о высоком кишечном всасывании. Такая информация соответствует картам ADME-Space.

Следовательно, потенциальное использование такого рода карт может заключаться в скрининге, чтобы направлять выбор молекулярных кандидатов: те, которые предсказаны в красных областях, будут менее предпочтительны, чем те, которые предсказаны в зеленых областях, либо из-за ожидаемой низкой биодоступности, либо из-за потенциально более высокой риск лекарственного взаимодействия.

Приложение 4: Projecting Chemical Series

Для изучения того, как ADME-Space упорядочивает структурные аналоги (молекулы с минимальными структурными различиями), были спроектированы 13 молекул на основе долей, которые недавно были объектами исследования SAR ⁴⁸ . После проецирования 5 молекул (из 13) были предсказаны в OFF клетках и больше не рассматривались.

Расположение остальных показано на рис. 7. В верхней левой части ADME-Space выделяются четыре индола с кольцевым фрагментом на конце боковой цепи, тогда как производные без кольцевого фрагмента расположены в правая нижняя часть карты.Кроме того, на рис. 7 показано, как очень похожие молекулы (на основе химической структуры), но с очень разной метаболической стабильностью человека, будут сгруппированы по их метаболической стабильности, а не по структуре. Это причина того, что две группы молекул появляются в очень разных областях пространства: одна — с низкой метаболической стабильностью (красные узлы), другая — с высокой метаболической стабильностью (зеленые узлы).

Рис. 7

Пространственное расположение структурно подобных молекул в ADME-Space.Узлы окрашены в соответствии с метаболической стабильностью человека (зеленый: стабильный; красный: нестабильный).

Это означает, что в целом модель, кажется, рассматривает похожие, с точки зрения ADME, молекулы с небольшими модификациями (только один или два атома отличаются). С другой стороны, более существенные структурные различия (например, добавление алифатического кольца к цепи) вызывают важные препятствия для ADME. В результате молекулы с примерно 80% общей структуры, которые в PCA на основе отпечатков пальцев или VolSurf + будут лежать очень близко, принадлежат узлам пространства, которые находятся далеко друг от друга.Тот факт, что различные химические части могут значительно изменять профиль ADME молекул, не нов; Что примечательно, так это то, что космическое пространство обнаружило это изменение без какой-либо экспериментальной проверки, подтверждая, что этот метод является полезным инструментом в дизайне лекарств.

Приложение 5: Анализ нового свойства ADME

Здесь мы продемонстрировали способность ADME-Space описывать простое свойство ADME (которое не включено в свойство ADME, используемое для создания карты). Мы возьмем пример экспериментов по растворимости, измеренной для внутренних соединений путем переосаждения из исходных растворов ДМСО в буфере.Представленная карта ясно показывает области низкой растворимости (красный) и высокой растворимости (зеленый) (см. Рис. 8).

Рис. 8

Область ADME-Space, окрашенная в зависимости от растворимости.

Это демонстрирует связи между различными свойствами ADME. Хотя растворимость не использовалась, абсорбция, метаболизм и транспортные свойства связаны с растворимостью. Это основа классификации ^{49, 50} Системы классификации биофармацевтических препаратов (BCS) и Системы классификации утилизации биофармацевтических препаратов (BDDCS).При создании карты соединения группируются на основе этих сходств ADME. Очевидно, что простые свойства ADME, связанные с теми, которые используются при построении карты, будут отображаться на карте как чистые области. Наш подход — наглядная демонстрация этих ссылок через ADME-Space. Эта способность ADME-Space предвидеть наивные свойства ADME, основанная на подобии свойств ADME, очень реалистична и может быть более эффективной по сравнению с классическим чисто химическим описанием, используемым в классических химических пространствах.По нашему мнению, использование ADME-Space в качестве поддержки составных свойств ADME является очень мощным инструментом для визуального анализа данных больших наборов данных.

Зависимости структура – ​​активность для биораспределения, фармакокинетики и экскреции нанокластеров атомарной точности в мышиной модели

Свойства абсорбции, распределения, метаболизма и выведения (ADME) и фармакокинетики (PK) неорганических наночастиц с гидродинамическим диаметром от 2 до 20 нм в настоящее время непредсказуемы.Неясно, возникают ли непредсказуемые свойства и эффекты in vivo из-за подмножества молекул в препарате наноматериалов, или свойства ADME / PK являются совокупными свойствами всего препарата. Здесь мы охарактеризовали ADME / PK свойства препаратов атомарной точности защищенных лигандом нанокластеров золота в мышиной модельной системе. Мы построили атомистические модели и протестировали in vivo свойств для пяти четко определенных соединений на основе кристаллографически разрешенного Au ₂₅ (SR) ₁₈ и Au ₁₀₂ (SR) ₄₄ нанокластеры с разными (SR) лигандными оболочками.Чтобы рационализировать неожиданные свойства распределения и выделения, наблюдаемые для нескольких кластеров в этом и других исследованиях, мы определили набор отношений атомистической структуры и активности (SAR) для наночастиц, который включает ранее исследованные параметры, такие как гидродинамический диаметр частицы и общий заряд, а также новые параметры. такие как площадь гидрофобной поверхности и плотность поверхностного заряда. В целом мы обнаружили, что небольшие изменения в составе частиц могут спровоцировать драматические, но потенциально предсказуемые изменения ADME / PK.

У вас есть доступ к этой статье

Подождите, пока мы загрузим ваш контент… Что-то пошло не так. Попробуй еще раз?

ADME и токсикология | MoDRN

Введение: Химическое воздействие на здоровье обычно исследуется с помощью концепции ADME.Так химическое вещество A, b поглощается, D распределяется, M подвергается метаболизму или E лимитируется в живых системах. Не все химические вещества действуют одинаково, иногда, например, метаболизм может не быть проблемой из-за того, как наша печень метаболизирует соединение и превращает его в инертное вещество. Некоторые химические вещества выводятся из организма, а другие — нет. Рассмотрение всех аспектов того, как химические вещества попадают в организм, как они перемещаются внутри тела и как они выводятся из организма, может помочь нам оценить токсичность химического вещества.

Результаты обучения: К концу этого модуля студент сможет:

• Определите четыре ключевых компонента ADME
• Связать физико-химические свойства химических веществ с воздействием, которое они оказывают на ADME
• Предсказать, какие физико-химические свойства химикатов влияют на ADME

Предпосылки и информация: ADME (аббревиатура от Absorption, Distribution, Metabolism, and Elimination) — важное понятие, описывающее потенциальное воздействие химического вещества или лекарства на живую систему в контексте клеточной биологии и биохимии.Это связано с тем, что движение и метаболизм молекул определяется физико-химическими свойствами молекулы, а также системой хозяина. Движение молекул называется «кинетикой» или «фармакокинетикой», и химические свойства, такие как полярность, молекулярный вес, размер молекулы, хиральность, HOMO / LUMO и многие другие, влияют на потенциал ADME молекулы / токсина. ADME обычно используется для описания воздействия лекарственного средства или фармацевтического соединения. Однако концепция ADME применима к нефармацевтическим соединениям, в том числе к тем, которые подвергаются токсическому воздействию.Лекарства специально разработаны с использованием принципов ADME; однако химические вещества для коммерческого использования не разработаны с учетом каких-либо руководств, направленных на ADME.

Поглощение

Существует четыре основных пути воздействия:

• Вдыхание через дыхательную систему: химическое вещество в форме газа, пара или твердых частиц, которое вдыхается и может выделяться или откладываться в дыхательной системе.
• Кожный через кожу или при попадании в глаза.
• Проглатывание через желудочно-кишечный тракт: Всасывание через пищеварительный тракт.Проглатывание может произойти во время еды или курения загрязненными руками или в загрязненных рабочих местах.
• Инъекция: введение материала непосредственно в кровоток. Укол может произойти в результате механической травмы «острыми предметами».

Для всасывания вещество должно пересечь один из слоев клеток, которые удерживают «нас» «внутри», а остальной мир «снаружи»: кожу (включая слизистые оболочки), легкие и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). . Большинство веществ абсорбируются путем пассивной диффузии через мембраны.Небольшое количество биологически важных атомов и молекул активно поглощается клетками. Примеры включают ионы натрия, калия и кальция, аминокислоты, мелкие сахара (моно- и дисаккариды). Если ваше вещество очень похоже на одно из них, есть повышенная вероятность клеточного поглощения. Растворимость в мембранах является основным фактором, влияющим на абсорбцию.

Распределение

Затем соединение должно иметь возможность перемещаться из места поглощения в другие области живой системы, если оно будет распространяться.Не все соединения легко перемещаются. Чаще всего движение происходит через кровоток, но и другие соединения также могут перемещаться от клетки к клетке. В общем, существует четыре основных пути, которыми небольшие молекулы пересекают биологические липидные мембраны: (Ссылки на внешний сайт.)

• Пассивная диффузия. Диффузия происходит через липидную мембрану от высокой до низкой концентрации (так называемый градиент концентрации).
• Фильтрация. Диффузия происходит через водные поры, все еще от высокой до низкой концентрации в качестве движущего механизма.
• Специальный транспорт. Транспорту способствует молекула-носитель. Может двигаться против градиента концентрации (от низкого к высокому).
• Эндоцитоз. Транспорт принимает форму пиноцитоза жидкостей и фагоцитоза твердых тел.

Часто механизм переноса определенного химического вещества неизвестен, поэтому мы должны судить о его потенциальной токсичности, используя другие переменные (такие как молекулярная масса, ионизация (pKa) и коэффициент распределения октанол / вода (logP)).

Метаболизм

Соединения начинают расщепляться в организме семейством ферментов в печени, называемых системой цитохрома P450.Эти ферменты могут преобразовывать химические вещества в активные формы кислорода (АФК), реактивные промежуточные продукты, свободные радикалы и другие. Например, окислительно-восстановительные реакции и потенциал с переносом электронов влияют на токсичность химического вещества на внутриклеточном уровне. Научные достижения в токсикологии и химии позволяют ученым лучше понимать эти виды взаимодействий, и они могут наметить более конкретные пути, называемые путями неблагоприятных исходов (АОП). Именно благодаря пониманию этих путей химиками и другими специалистами будет безопасно создано новое поколение химикатов.

Экскреция

Большая часть экскреции происходит через почки с мочой или калом. Экскреция зависит от процесса фильтрации почек в клубочках и в значительной степени зависит от размера и заряда молекул. Некоторые молекулы могут выводиться через кожу в виде пота, а некоторые могут выводиться через легкие посредством газообмена. Если выведение не является законченным процессом, молекула или побочный продукт метаболизма могут биоаккумулироваться и оказывать неблагоприятное воздействие на живые системы.Если соединение является жирорастворимым, оно будет быстрее биоаккумулироваться в жировой ткани. Было показано, что биоаккумуляция жирорастворимых соединений, таких как ДДТ, коррелирует с неблагоприятными последствиями для здоровья, такими как диабет, болезни сердца, ожирение и т. Д.

Несколько компаний разработали инструменты для прогнозирования токсичности, связанные с ADME, такие как ADMET Predictor от Simulations Plus, Inc., ADME / Tox от Sigma-Aldrich, LLC., PhysChem и ADME-Tox Prediction от ACD / Labs, PK / PD Database на фармакокинетические свойства лабораторией вычислительной и медицинской химии и др.Эти инструменты позволяют исследователям (фармацевтическим и нефармацевтическим) прогнозировать потенциальную токсичность в отношении ADME и физико-химических свойств. ПРИМЕЧАНИЕ. При исследовании ADME с точки зрения токсикологии большая часть информации сосредоточена на разработке лекарств. При поиске дополнительной информации о моделировании токсичности использование ключевых поисковых терминов, таких как «химическое расположение» и «токсикокинетика», даст дополнительную подтверждающую информацию по этой теме.

Видео: Dr.Пол Анастас, директор Центра зеленой химии и зеленой инженерии и Тереза, и Х. Джон Хайнц III, профессор практики химии для окружающей среды, Школа лесного хозяйства и экологических исследований, Йельский университет

Назначение:

Сопоставьте следующие физико-химические свойства, которые с наибольшей вероятностью повлияют на каждый компонент ADME:

Физико-химические свойства Компонент ADME

Поглощение молекулярного размера

Распределение потенциала REDOX

Растворимость Метаболизм

LogP / pKA Экскреция

Ответ о назначении найден ЗДЕСЬ: Ключ ответа от ADME и токсикологии

Щелкните здесь, чтобы оценить этот модуль.

Ресурсы:

Этот материал основан на работе, поддержанной Отделом химии NSF и Агентством по охране окружающей среды в рамках гранта № 1339637.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Всасывание, распределение, метаболизм и выведение (ADME)

Абсорбция, распределение, метаболизм и выведение — это процессы, которые вместе описывают общее распределение лекарства через фармакокинетику или то, что организм делает с лекарством.Данные ADME можно собирать на многих этапах разработки лекарственного средства. В процессе поиска и оптимизации разработчики лекарств могут вносить химические модификации в лекарственные препараты-кандидаты для оптимизации свойств ADME ¹ . По мере того, как лекарство проходит доклиническую разработку и клинические этапы, исследования in vitro и in vivo предоставляют важную информацию, необходимую для удовлетворения нормативных требований и вооружают разработчиков лекарств для принятия обоснованных решений.

Поглощение

Абсорбция — это процесс, при котором лекарство попадает в кровоток.Существует множество возможных путей введения, но два наиболее распространенных — внутривенный и пероральный. Если лекарство вводится внутривенно, фаза абсорбции пропускается, так как лекарство немедленно попадает в кровоток. Однако многие лекарства вводятся перорально, потому что это позволяет пациентам принимать их самостоятельно. Когда ксенобиотик попадает в организм, он сначала проходит через желудочно-кишечный тракт, затем в печень через портальную систему кровообращения и оттуда попадает в системный кровоток, во время которого он может распространяться к месту действия.

Небольшие молекулы обычно проходят через мембраны на протяжении всего этого процесса, иногда посредством пассивного транспорта, но часто посредством белков, известных как переносчики лекарств. Транспортировка лекарства может быть критическим компонентом распределения лекарства на многих этапах фармакокинетического пути, и следует проводить доклинические исследования, чтобы получить информацию о том, как лекарство взаимодействует с различными транспортерами — в качестве субстратов или ингибиторов.

На всасывание лекарства могут влиять многие факторы, включая молекулярную массу, площадь топологической полярной поверхности (TPSA), растворимость, ионизацию и другие физико-химические свойства.Важно отметить, что данные по абсорбции могут быть полезны для определения вероятности того, какая часть препарата попадет в кровоток после перорального приема. Эффект первого прохождения (среди других факторов) после перорального приема в конечном итоге определяет биодоступность.

Распределение

Распространение описывает обратимый перенос лекарства из одного места в организме в другое. Разработчики лекарств могут получить полную картину концентрации лекарства в различных тканях и органах с течением времени на основе исследований ADME in vivo с радиоактивной меткой, включая количественную авторадиографию всего тела (QWBA), микроавторадиографию (mARG) и рассечение тканей.

Другие исследования in vitro могут помочь собрать воедино более мелкие детали распределения соединения. Например, анализы проницаемости могут охарактеризовать способность соединения проникать в клетки, исследования переносчиков лекарств помогают идентифицировать белки, ответственные за перемещение лекарства в (поглощение) и из (отток) клетки, а исследования связывания с белками плазмы (PPB) количественно определяют степень связывания с белками плазмы, которая может ограничивать количество свободного лекарства, доступного для терапевтического действия или взаимодействия с переносчиками или ферментами.

Метаболизм

Метаболизм — это превращение обычно более липофильных ксенобиотических соединений в гидрофильные метаболиты, которые могут выводиться из организма посредством экскреции. ² . В метаболизме лекарства участвуют ферменты, и может потребоваться несколько исследовательских исследований для определения основных метаболитов и соответствующих метаболических путей.

Было проведено несколько исследований первичного метаболизма лекарств in vitro для подтверждения основных участников метаболизма лекарств и соответствия ожиданиям регулирующих органов.Эти исследования включают метаболическую стабильность для прогнозирования периода полувыведения лекарственного средства in vivo, характеристику и идентификацию метаболитов для разных видов с целью выяснения образовавшихся метаболитов и определения того, являются ли они уникальными для человека или непропорционально выше у человека, чем у доклинических видов, а также исследования фенотипирования реакций, чтобы дать представление какие ферменты отвечают за метаболизм.

К тому времени, когда спонсор проводит исследования на животных, они часто уже определили метаболические пути, ферменты и метаболиты из более ранних данных in vitro и могут использовать исследования ADME на животных, чтобы подтвердить свой выбор и усилить корреляцию между прогностическими данными in vitro и in vivo / клинические результаты.Исследования по идентификации метаболитов являются типичным компонентом пакета ADME in vivo с использованием ЖХ-МС или радиоактивно меченного соединения для идентификации и, возможно, количественного определения метаболитов в плазме и выделениях обработанных животных в последовательные моменты времени. Идентификация метаболитов может быть проведена снова во время клинических испытаний — плазму, мочу и т. Д. От пролеченных людей можно анализировать с использованием тех же методов, которые предоставляют подтверждающие данные, по которым человеческие метаболиты обнаруживаются клинически.

Экскреция

Экскреция — это необратимая потеря вещества из организма.В большинстве случаев все вещества, связанные с наркотиками, включая исходное лекарство и метаболиты, в конечном итоге выводятся из организма. Важно охарактеризовать, какие пути выведения наиболее важны. Выведение обычно происходит за счет функции почек (моча) или печени (желчь / кал), но препарат также может выводиться через пот, слезы или дыхание.

Исследования экскреции in vivo могут помочь как определить путь (ы) выведения соединения, так и охарактеризовать выведение веществ, связанных с лекарством, при одновременном мониторинге воздействия лекарства и метаболитов в плазме и других компартментах.В исследованиях баланса массы животных используется радиоактивно меченное соединение для характеристики пути и скорости выведения лекарства. На основе этого исследования количественный анализ мочи, кала, (в некоторых случаях) выдыхаемого воздуха и туши дает полную картину того, как соединение выводится из организма и с какой скоростью. Другие вспомогательные исследования могут предоставить данные для дальнейшего изучения экскреции с желчью (метод канюляции желчных протоков), скорости лимфатического разделения, выведения с молоком и т. Д.

Общая картина: ADME помогает разработчикам лекарств определять «хорошие» кандидаты на лекарства

Потенциальным лекарствам необходимы соответствующие фармакокинетические свойства, чтобы стать безопасными, пригодными для использования и эффективными терапевтическими средствами.Чтобы иметь «хороший» фармакокинетический профиль, лекарство должно:

• Попадание в кровоток (A)
• Перемещение к месту действия (D)
• Оставаться неизменным достаточно долго, чтобы оказывать терапевтический эффект, а затем превращаться в безопасные метаболиты (M)
• Достаточно выводиться (E)

Мы предлагаем системы тестирования и контрактные услуги клиентам, которым нужны высококачественные и надежные данные ADME in vitro и in vivo. В дополнение к полезности для понимания фармакокинетики вашего лекарственного средства и соответствия нормативным требованиям к представлению IND, данные ADME могут использоваться для поддержки или предшествования исследованиям, изучающим потенциал лекарственного взаимодействия (DDI) соединения.

Убедившись, что ваш препарат подтвержден хорошо спланированными, тщательно выполненными доклиническими исследованиями, вы можете максимально увеличить шансы вашего препарата на успех в клинике. Наша команда набирает опыт 25 лет; наши специалисты почти все это видели. Когда дело доходит до данных ADME для вашего соединения in vitro и in vivo, мы можем предложить вам качество, надежность и консультационный подход.

---

Список литературы

1. Лофтссон, Т. «Физико-химические свойства и фармакокинетика.” Essential Pharmacokinetics , 2015. Pages 85-104. DOI: 10.1016 / b978-0-12-801411-0.00003-2
2. Parkinson et al. «Биотрансформация ксенобиотиков» Токсикология Касаретта и Доулла, Девятое издание «Фундаментальная наука о ядах». McGraw-Hill Education 2018. Стр. 194.

Далее: концепции, относящиеся к ADME

соединения

Исследования лекарственного взаимодействия (DDI)

Методы доклинического тестирования in vitro для прогнозирования риска, связанного с метаболизмом или переносчиком лекарственного средства, на клинических этапах.

Тестирование метаболизма и фармакокинетики лекарств (DMPK)

Пути биотрансформации и образование метаболитов предоставляют важную информацию для профиля безопасности исследуемого нового соединения.